擴張型心肌病并惡性心律失常相關危險因素的研究進展

司明華，陳華

（1.桂林醫學院，廣西 桂林；2.桂林醫學院第二附屬醫院，廣西 桂林）

1 擴張型心肌病概述

DCM 是一種結構性心臟病，其以左心室或雙心室擴大伴收縮功能減退為特征，是臨床上最常見的心肌病。近年來該病發病率呈逐年上升趨勢，平均發病年齡約為40歲，以男性多見，男女比例為3:1。全球年患病率為7/10 萬，我國年患病率為（13-84）/10 萬[2]。迄今病因不清，目前認為其病因包括多種，如感染、非感染的炎癥、遺傳、中毒、內分泌和代謝紊亂、精神創傷等因素[2,4]。臨床上主要表現為心臟擴大、HF、心律失常、猝死和血栓栓塞[3]。DCM 患者疾病進行性進展, 病死率高，預后差。在患者死亡原因中以HF 及猝死為主，而猝死原因中則以心律失常為首[5]，尤其是快速室性心動過速（VT）和心室顫動（VF)等MVA 引起的SCD，占全因死亡的一半[6-7]。據統計，DCM 確診后2年死亡率達25%～50%[8]， 由MVA 所致的猝死約占全因死亡的50%[6]。也有專家指出，由DCM 引起的HF 的大多數原因是由于心室擴張引起的泵衰竭（70%），而心律失常引起的SCD 占剩余的30%[9]。最近研究表明，DCM 患者每年發病率為1/400[10],但三年治療死亡率仍高達12%至20%，死亡原因通常是由HF 或室性心律失常（VA）起的，表現為SCD[11]。

2 擴張型心肌病室性心律失常概述

DCM 患者可致各種類型VA，其中MVA 是引起DCM患者猝死的重要原因之一[12]。大量國內外研究報道指出，DCM 患者VA 發病率及死亡率高，預后較差。據報道，DCM 患者發病期間通過24h 動態心電圖檢查發現心律失常發生率可高達100%，其中約有75%的患者發生VA[13]。另有研究指出，DCM 患者通過24h 動態心電圖檢查發現90%患者出現室性期前收縮（多為多源性）、40% -60%的患者可致非持續性VT。研究表明，心律失常的發生頻率隨HF 嚴重程度增加而增加[14]。DCM 確診后2年死亡率達25%～50%[8]，由MVA 所致的猝死約占全因死亡的50%[6]。

DCM 誘發MVA 的發病機制目前尚未明確。臨床上認為其發病的主要機制與心臟擴大、心肌病變、心肌收縮功能下降有關。其中，心肌收縮功能受損對DCM 患者MVA具有重要影響。患者HF 逐漸加重或左室射血分數（LVEF）降低時VA 發生率也隨之增加，進而導致患者猝死率增高，SCD 是DCM 患者死亡的常見表現，尤其是在HF 終末階段。另外，心肌瘢痕、基因突變、鈉、鈣離子通道異常和交感神經活性增加也與DCM 患者發生VA 有關[15]。據國內外文獻報道，DCM 發生VA 的機制80%是由心肌瘢痕造成，20%與束支折返和自律性增高有關。各種類型VT 都有進展至MVA 可能，進而導致心臟驟停[16]。

3 擴張型心肌病并惡性室性心律失常臨床研究

近幾年，臨床上預測DCM患者MVA 的風險分層主要為左心室收縮功能障礙的程度，根據臨床隨機試驗表明，LVEF＜35%為高風險猝死閾值[17],也是DCM 患者植入型心律轉復除顫器（ICD）治療的主要標準[18]。但是，大量研究數據表明，許多患有DCM 患者并沒有明顯降低LVEF[17]，特別是在預測SCD 風險中的作用有限[19]。其他一些有關DCM 患者MVA 相關危險因素研究也有所報道。國內外學者分別從臨床病史、心室大小和功能、心電圖特征（如QRS時程、T 波電交替、T 波峰末間期、QT 間期、碎裂QRS 波）、心率震蕩、心臟磁共振、自主神經活動系統、基因檢測等方面來預測心律失常的發生，對臨床有一定的指導意義。

3.1 QT 間期異常

QT 間期代表心室除極、復極的全過程，是反映心室電活動的主要監測指標。研究表明QT 間期縮短可引起MVA，具有SCD 的風險[20-21]。有學者對DCM 自身免疫相關的致心律失常研究中發現KCNQ1 抗體直接調節心臟電生理，使DCM 患者心肌緩慢延遲整流鉀電流延遲（IKs）強度增加，QT 間期縮短，繼而引起致命性MVA[22]。盧亮[23]等人在DCM 患者校正QT 間期（QTc）與VA 及心功能研究中發現觀察組（QTc＞440ms）室性心律失常的發生率明顯高于對照組（QTc ≤440ms），隨著 QTc 的增加，LVEF降低，心功能減低，VA 發生率升高。

3.2 碎裂QRS 波群（fQRS）

fQRS 指在常規12 導聯心電圖上至少2個或2個以上連續導聯出現RSR，波形，包括＞1個R 波（即出現R，波），或R 波有切跡，或S 波有切跡，并且QRS 波時限＜120ms，可合并存在病理性Q 波。QRS 波群代表心室除極的過程。心室除極異常可以是功能性的也可以是器質性的，心肌冬眠、離子紊亂是常見的功能性改變[24]。冠心病、心肌炎、心肌病等是引起心室除極異常最常見的器質性病變[25]。有學者對心肌病（DCM、肥厚型心肌病等）臨床研究中發現，fQRS 是預測DCM 患者全因死亡率預測因子之一[26-27]。Bleeker[28]等人對105 名DCM 患者心律失常事件和全因死亡率研究中發現fQRS 組死亡率明顯高于非fQRS 組（70%比17.6%）。胡福莉[29]等人對56例DCM并HF 患者fQRS 發生MVA（100%）的1年內病死率為32.14%，而56例DCM 碎裂 QRS 波非MVA（對照組）的1年內病死率為5.35%。

3.3 吸煙

吸煙是一個眾所周知的危險因素，吸煙可提高心血管疾病的發病率和死亡率。吸煙增加心血管疾病發病率的確切成分和機制不明。有研究表明，吸煙會增加動脈血管炎癥、血栓形成、低密度脂蛋白膽固醇的氧化；吸煙會影響內皮細胞功能障礙，如內皮細胞損傷、內皮通透性增加、一氧化氮生成及促進動脈粥樣硬化斑塊炎癥細胞結合[30]。另外，吸煙可促進交感神經的興奮性及包括心房肌在內的心肌纖維化過程，進而導致VA 的發生。許多文獻報道指出，吸煙與DCM 患者的預后較差有關[31-32]。其中，Junbeom Park[33]等人對吸煙與DCM 患者誘發SCD 和MVA 相關的研究中發現吸煙者可致心肌纖維化，誘發室性心律失常，有更高MVA 和SCD 的風險。

3.4 心臟磁共振成像（CMRI）的晚期釓增強（LGE）

大量文獻指出，心肌瘢痕、心肌纖維化是大多數DCM患者VA 的主要病理機制[34]。研究表明，CMRI 的LGE可預測DCM 患者左心室受損程度及心律失常事件[35-37]。CMRI 的LGE 可檢測局部心肌纖維化的區域。心肌纖維化分布部位不同其發生SCD 的風險不相同，與下壁心肌瘢痕相比，室間隔壁瘢痕形成的SCD 風險較高，而心外膜下心肌瘢痕比中部心肌纖維化風險高[38]。據報道，Pedretti[39]等人在LGE 與VA 和結構性心臟病患者相關性研究中指出LGE 是DCM 患者VA 的特異性預測因子。Marco[35]等人在對LGE 與DCM 患者誘發VA 或猝死的風險中的研究中也指出LGE 與DCM 并VA 或SCD 密切相關，并說明LGE 可以成為改善DCM 患者SCD 風險分層的有力工具。

3.5 甲狀腺功能異常

甲狀腺激素是調節心血管系統的重要因子之一。甲狀腺激素可增強心肌收縮力，改善心肌舒張功能，擴張外周血管，增加靜脈壓力，使回心血量增加。有報道指出甲狀腺激素水平異常可導致心房纖顫和QT 間期延長[40]。ChakerL 等人研究發現游離甲狀腺素（FT4）水平超過第90 百分位且在正常范圍內的個體患心血管死亡的風險更高，尤其是DCM 引起SCD，對此，Chaker L 等人提出根據心血管疾病的風險重新定義甲狀腺功能的最佳健康范圍的理論[41-42]。李曉飛[43]等對DCM 合并嚴重左心室功能障礙患者正常范圍內促甲狀腺激素及主要心血管不良事件的風險研究中發現對于左心室功能嚴重受損和甲狀腺功能正常的DCM 患者，血清促甲狀腺激素（TSH）水平（＞2.67 mIU / L）可能有助于VA 事件風險的分層。另外，在Wang[44]的TSH 和DCM 隊列研究中，亞臨床甲狀腺功能減退癥也被發現與中國DCM 患者死亡率增加有關。

3.6 基因突變

近年來，分子遺傳學及基因檢測技術越來越被視為重要診斷工具， 特別是在DCM 中，基因突變為DCM 并MVA患者提供醫學指導。目前已發現近100個基因突變可引起DCM，這些致病基因多為編碼心臟結構及功能相關基因。DCM 致病基因表型表達顯著、涉及發病年齡、心室功能障礙及心律失常風險。其中LMNA、SCN5A、RBM20、FLNC 和TTN 基因與DCM 誘發心律失常風險有關。據報道，Gigli 等人研究分析23個DCM 基因（包含DSC2、DSG2、DSP、PKP2 等突變基因），結果發現橋粒基因的突變增加DCM 心律失常風險[45]。Choi SH 等人通過隊列研究發現，編碼結蛋白（Titin）基因TTN 為最常見的突變基因，占DCM 的10%至30%，主要增加心房顫動的風險[46]；另外，有專家對DCM 患者的多個致病基因進行基因型-表型薈萃分析發現LMNA 突變攜帶者的心律失常發生率位居首位: 73%伴有傳導障礙， 61%可產生室上性心動過速，50%表現為VA，且心臟移植（ HTx）率高達 27%[47-49]。研究發現，LMNA R321X 突變可破壞Ca2+穩態平衡而導致心律失常發生，其機制為：LMNA R321X 突變削弱內質網對Ca2+的處理能力，減少質膜對Ca2+的攝取，增加細胞內Ca2+濃度而促進細胞凋亡[50]。此外，Liu 等[51]研究發現 PLN R 25C 突變可通過抑制心肌肌漿網是Ca2+-ATP酶，影響對Ca2+的攝取和釋放，擾亂細胞內外Ca2+穩態，破壞離子平衡，從而增加VA 發生率。研究表明，SCN5A突變可致DCM 誘發各種心律失常，其機制: 突變的基因改變鈉通道蛋白，使曲線發生超極化或去極化偏移，影響鈉離子內流、去極和復極時程及自動去極化，形成異常動作電位，從而引起各類型心律失常[52]。

4 小結

隨著對DCM 病因及致病機制的不斷探索，心律失常事件監測指標不斷涌現。目前，由于DCM 的高度異質性和復雜性，此類高危患者仍缺乏有效的早期干預指標。國內外學者分別從臨床病史、心室大小和功能、心電圖特征（如QRS時程、T 波電交替、T 波峰末間期、QT 間期、碎裂QRS 波）、心率震蕩、心臟磁共振檢查、自主神經活動系統、基因檢測等方面來預測心律失常事件，除HRV 參數外，其余上述參數均與心律失常事件均有相關性，其中fQRS 的具有較高臨床監測意義，但其臨床中不易識別，且易與錯綜小波相混淆，造成假陽性表現。另外，上述參數敏感性（28.8-74.2%）和特異性（36.2- 78.4%）相對較低，對疾病臨床風險預測的意義有限，且結果難以判定，不易臨床操作。而CMRI 的LGE 雖有助于DCM 并MVA 的早期判斷，但其費用高昂，目前臨床應用較少。基因檢測技術對該病風險分層和評估預后以及制定治療方案具有重要意義。但目前對這方面的研究只是處在探索階段，臨床尚未應用基因突變靶向治療方案。臨床治療該病方案仍以對癥處理為主。由此可見，DCM 患者MVA 臨床早期干預治療仍面臨著巨大挑戰。我們仍需繼續對DCM 并MVA 臨床早期危險因子指標進一步探索，積極尋找早期干預治療方案，為更多的DCM 患者帶來新希望。