卡馬西平致藥物超敏反應綜合征2例與文獻復習

郭英，譚秋紅，黃麗

卡馬西平是治療癲癇首選的一線藥物，對于癲癇復雜部分性發作尤為有效，同時還是治療各種神經性疼痛（如三叉神經痛、坐骨神經痛等）和雙相情感障礙的主要藥物。卡馬西平口服吸收緩慢且不規則，經肝臟代謝，初始單劑量口服卡馬西平的半衰期為25～65 h，長期服藥誘發自身代謝，重復給藥后半衰期降為10～20 h，達穩態血藥濃度需要1～2周；且卡馬西平為肝藥酶誘導劑，與多種藥物存在相互作用。卡馬西平的不良反應發生率一般在30%～50%，卡馬西平導致DIHS的概率不高，屬于較少見的不良反應，但死亡率高，臨床容易誤診，因此成為卡馬西平藥物不良反應的重要關注點。本文報道2例卡馬西平致DIHS病例，并結合文獻對卡馬西平致DIHS的臨床表現、發病機制及預防、治療進行分析。

1 病例資料

例1，女，12歲。因癥狀性癲癇于2017年6月9日開始口服卡馬西平片（北京諾華制藥，生產批號X1056，規格200 mg）0.2 g，1天3次。服藥第12天（6月21日），病人感陰部瘙癢，面部少許紅色米粒大小斑丘疹，隨后幾天，皮疹進行性增多加重，擴展至全身，偶伴瘙癢，口唇腫脹發皰，口腔潰瘍，咽痛，嚴重影響進食，發熱，體溫高達39℃，服藥第15天病人自行停藥，停藥后癥狀仍未緩解，遂于2017年6月24日入院治療。入院查體：體溫39℃，脈搏115次/分，呼吸23次/分，血壓121/83 mmgHg。全身皮膚散在米粒至蠶豆大小的暗紅色斑丘疹，突出皮面，壓之不褪色，雙上臂、雙手掌、雙足底居多，連成一片，偶伴瘙癢，口唇腫脹潰爛，可見膿性滲出，口腔黏膜散在潰瘍，全口腔散在白斑，咽部充血，扁桃體I°腫大。實驗室檢查：中性粒細胞0.70，淋巴細胞0.20，嗜酸性粒細胞絕對值0.85×109/L，嗜酸性粒細胞0.09；谷丙轉氨酶（ALT）57 IU/L，谷草轉氨酶（AST）61 IU/L，乳酸脫氫酶（LDH）317 IU/L，γ-谷氨酰基轉移酶（γ-GGT）149 IU/L；C反應蛋白（CRP）27.4 mg/L。既往無其他疾病史，無食物、藥物過敏史。診斷：藥物超敏綜合征，癥狀性癲癇。入院后停用卡馬西平片，改每8小時口服丙戊酸鈉片（湖南湘中制藥，生產批號170406）0.2 g抗癲癇，予以地塞米松注射液（湖北天藥制藥，生產批號51704202）10 mg每天靜滴、異丙嗪注射液（遂成藥業，生產批號1701182）25 mg一次肌注，口服地氯雷他定分散片（海南普利制藥，生產批號1702016）5 mg每天、馬來酸氯苯那敏片（湖北華中制藥，生產批號20160906）8 mg每晚抗過敏治療，康復新液（四川好醫生，生產批號B170918）20 mL一天兩次漱口，復方甘草酸苷注射液［衛材（中國）藥業，生產批號00526A］240 mg每天靜滴護肝。抗過敏治療第3天（6月26日），病人病情迅速好轉，病人體溫降至正常，脈搏74次/分，口唇破潰處結痂，面部、上肢、胸背部、手掌、腳掌、臀部散在暗紅色皮疹，部分結痂。繼續抗過敏治療2 d，皮疹明顯好轉，肝功能恢復正常，遂辦理出院。1月后隨訪未見病情反復及后遺癥。

例2，男，40歲，因摔傷頭部后頭痛、嘔吐4 h余于2017年7月10日入院。診斷：急性中性閉合性顱腦損傷。當天行手術“右側基底核血腫清除+右側額顳頂部硬膜下血腫清除術+去大骨瓣減壓術”。

既往無基礎疾病史，無食物、藥物過敏史。術后病人處于淺昏迷的狀態，開始使用丙戊酸鈉注射液（成都諾迪康制藥，生產批號161104）1.2 g每天預防癲癇，7月29日改鼻飼卡馬西平片（北京諾華制藥，生產批號X1115）0.2 g，1天3次。同時應用的藥物有單唾液四己糖神經節苷脂注射液（齊魯制藥，生產批號7F0791C10）、小牛血清去蛋白注射液（錦州奧鴻制藥，生產批號20161019）、泮托拉唑鈉注射液（武漢人福制藥，生產批號20161014-1）、奧拉西坦膠囊（健朗制藥，生產批號17042601）。鼻飼卡馬西平片第17天（8月14日）病人出現短暫性高熱，最高體溫達39.2℃，予以雙氯芬酸鈉栓（湖北東信制藥，生產批號170602）1粒塞肛，體溫恢復正常，實驗室檢查：血常規：WBC 4.75×109/L，中性粒細胞0.73，肝功能：γ-GGT 62 IU/L，堿性磷酸酶（AKP）142 IU/L，ALT 18 IU/L，AST 40 IU/L，CRP 34.6 mg/L，降鈣素原（PCT）＜0.05 ng/mL。鼻飼第20天（8月17日），查肝功能：γ-GGT 997IU/L，AKP 505 IU/L，ALT 449 IU/L，AST 194 IU/L，予以二氯醋酸二異丙胺注射液（湖南五洲通制藥，生產批號1704233）靜滴護肝治療。鼻飼第23天（8月20日）開始，全身出現散在紅色皮疹，先后予以葡萄糖酸鈣注射液（上海普津林州制藥，生產批號161208213）、地塞米松注射液（湖北天藥制藥，生產批號51704202）抗過敏治療，皮疹癥狀短暫消退后仍反復發作。鼻飼第28日（8月26日），皮疹發展至全身大面積紅色皮疹，全身皮膚干燥腫脹，多處皮膚脫屑。8月27日，考慮卡馬西平過敏，停用卡馬西平，改為鼻飼丙戊酸鈉片（湖南湘中制藥，生產批號170406）0.2 g一天3次預防癲癇。

8月29日，病人皮疹仍有加重趨勢，脈搏達125次/分，大會診診斷考慮為卡馬西平導致的藥物超敏反應綜合征。8月30日，病人脈搏114次/分，予以甲潑尼龍注射液（國藥容生制藥，生產批號17040708）500 mg每天短程沖擊治療3 d，聯合人免疫球蛋白（廣東雙林生物，生產批號20170508）20 g每天靜脈滴注治療。9月2日，病人脈搏80次/分，全身斑疹顏色變暗，多處皮疹結痂脫皮，下肢、胸部皮疹部分消退，停用人免疫球蛋白，甲潑尼龍注射液劑量減至250 mg/d靜滴，3 d后繼續減量，9月6日，病人全身皮疹較前明顯消退，查肝功能：ALT 61 IU/L，AST 33 IU/L，γ-GGT 422 IU/L，AKP 232 IU/L，9月9日，病人全身皮疹進一步消退好轉。9月10日停用甲潑尼龍注射液。9月20日，皮疹消失，肝功能指標完全恢復正常。后癥狀未再反復。

2 討論

2.1 DIHS的診斷及臨床特征 目前對DIHS的診斷尚無明確的標準，其診斷仍基于臨床癥狀及實驗室檢查。歐洲嚴重皮膚不良反應登記處提出的有關DIHS的診斷標準如下：（1）需住院治療的病人；（2）懷疑藥物相關性反應；（3）急性皮疹；（4）發熱38 ℃以上；（5）至少2個部位的淋巴結腫大；（6）至少1個內臟受累；（7）至少伴有下列1項血液學改變：淋巴細胞升高或降低；嗜酸性粒細胞百分比或絕對計數升高；血小板降低。其中前1～3項是診斷的前提條件，同時具備后4項中的3項標準方可確診［1］。本文兩例病人均滿足以上4～5項標準。

卡馬西平導致DIHS的概率不高，但是DIHS死亡率高達10%［2］，一旦發生，危及生命，需要引起重視。DIHS的潛伏期長，一般在用藥2～6周后發作，并且在致病藥物停止治療后，癥狀仍有可能延續甚至加重［3］；起病急，往往先出現不規則發熱，甚至高熱，皮膚損害起初較輕，多為泛發的麻疹樣斑疹或斑丘疹，易遷延反復，發展為重癥藥疹；肝損傷是卡馬西平所致DIHS中最常見的內臟表現，主要表現為肝細胞損傷［4］。兩例病人均在使用卡馬西平片治療后2～3周出現皮疹，發熱及肝功能損傷，符合DIHS的臨床特征。

2.2 DIHS的致病藥物及致病機制

2.2.1 致病藥物 DIHS的主要病因是藥物，而引起DIHS的藥物種類有限，常見的致敏藥物有抗癲癇藥（卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪等）、別嘌呤醇、美西律、氨苯砜、柳氮磺吡啶等［5］。近年來，不少新品種被報道可引起DIHS，包括抗菌藥物（哌拉西林，頭孢曲松），抗丙肝藥物（波普瑞韋、替拉瑞韋［6-7］）等。本文兩例DIHS均為卡馬西平引起。

DIHS癥狀潛伏期長，在臨床癥狀出現前一個月內使用的藥物均有可能為致敏藥物。因此，明確病人詳細的服藥史對判斷DIHS的致敏藥物至關重要。部分病人在DIHS發作前，常服用多種藥物，較難精確判斷引發DIHS的致敏藥物。近期有研究認為，可通過藥物皮膚斑貼試驗（DPT）和淋巴細胞轉化試驗（LTTs）協助判斷致DIHS的致敏藥物［8-9］。但兩者均具有一定的局限性，需要充分結合臨床特征才能指導對致敏藥物的判斷。

2.2.2 致病機制 目前，DIHS的發病機制尚未完全明確。有研究認為DIHS是由T細胞介導的遲發性超敏反應，由基因編碼的藥物相關代謝酶缺陷使藥物或其代謝產物在體內蓄積，并與體內某種蛋白相結合，進而通過免疫機制引起超敏反應。一方面，DIHS的發生與個體人類白細胞抗原（HLA）等位基因型有關。2011年日本學者發現卡馬西平所致DIHS的一個遺傳學標志HLA-A*3101，認為HLA-A*3101為卡馬西平誘發DIHS的易感基因［10］。隨后，國內外多位學者研究證實HLA-A*3101與卡馬西平誘發DIHS有較大關聯性［11-12］。另一方面，眾多研究表明病毒的再激活在DIHS發病過程中也扮演了重要的角色，如人類皰疹病毒-6（HHV6）、人類皰疹病毒-7（HHV7）、EB病毒（EBV）、巨細胞病毒（CMV）。有報道僅在DIHS病人中可觀察到HHV-6再激活，在其他類型的皮膚藥物不良反應中觀察不到。43%～95%DIHS病人可檢測出HHV-6感染［13-14］。因此，在臨床工作中，發生DIHS時可檢查是否合并有病毒感染。

2.3 卡馬西平致DIHS的預防與治療

2.3.1 卡馬西平致DIHS的預防 通常認為卡馬西平致DIHS屬于特異性反應，與藥物劑量無明顯相關性，但近年有臨床研究發現卡馬西平的起始服用劑量大、出現藥疹的潛伏期長為DIHS相關重型藥疹的危險因素［15］。本研究中兩例病人均為首次服用卡馬西平片，初始劑量均為0.2 g一天三次，劑量偏大，與DIHS的發生有一定相關性。因此，成人服用卡馬西平應從低劑量0.1～0.2 g，每天1～2次開始服用，4歲以上兒童應從0.1克/天開始服用，然后緩慢增加劑量。在病人用藥過程中應注意監護。

DIHS早期癥狀容易跟一般藥疹混淆，為降低DIHS發生率，使用卡馬西平過程中應注意：（1）給藥前應詳細詢問病人疾病史、過敏史及用藥史。卡馬西平與苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平、三環類抗抑郁藥易發生交叉過敏反應，如對以上藥物過敏應禁用卡馬西平。（2）服用卡馬西平前，篩查相關的HLA基因比如HLA-A*3101，如為陽性，盡量避免使用該藥。這將有助于減少DIHS的發生，從而做到一級預防。（3）臨床上可根據病人體質量計算給藥劑量，從低劑量開始用藥，根據療效及血藥濃度及時調整劑量，盡量避免DIHS的發生。（4）提醒病人密切觀察開始服用卡馬西平的第一個月有無皮疹出現，重點觀察顏面部、背部、腹部等部位，服藥前及服藥期間定期復查血常規及肝功能，一旦出現異常應當及時停藥，到醫院就診并進行抗過敏治療，以防造成嚴重后果。（5）臨床藥師應掌握卡馬西平所致DIHS的臨床特征，協助臨床醫護人員做好藥物不良反應因果關系分析，進一步準確判斷DIHS的發生。

2.3.2 卡馬西平致DIHS的治療 因DIHS的臨床表現多樣化，病情輕重不一，治療應注意遵循個體化原則。DIHS的首要治療原則為立即停用可疑致敏藥物，并且禁止使用其他可能引起DIHS的藥物［16-17］。此外，需多飲水或輸液促進致敏藥物的排泄。

病歷1病人神清，對自身癥狀的發現較及時，并及時就醫，因此病情較輕的時候開始處理，使用地塞米松治療后病情緩解較快。病歷2病人神志淺昏迷，對自身癥狀不自知，靠護理人員和家屬的觀察可能沒那么及時，且醫務人員對卡馬西平嚴重不良反應的警惕性不夠，導致癥狀不斷加重且未及早處理，停藥后，使用糖皮質激素大劑量沖擊并聯用人免疫球蛋白治療后，病情才得以緩解。由此可見，DIHS的早期診斷和盡早停用致敏藥物對病人病情發展程度和治療難易程度的影響至關重要。

DIHS的治療藥物主要是糖皮質激素，大部分病人療效顯著。可口服1.0 mg·kg-1·d-1（兒童1.5 mg·kg-1·d-1）潑尼松或同等劑量其他糖皮質激素，癥狀無改善或出現加重，可考慮靜脈給予0.5～1.0 g/d（兒童20 mg·kg-1·d-1）甲潑尼龍沖擊治療3 d。臨床和實驗室指標穩定后開始逐漸減量，療程需適當延長至數周甚至數月以減少疾病的反復［18］。

但糖皮質激素有引起病毒擴散、血糖升高、骨質疏松、消化道出血等風險，對于病情較重的病人，可聯用人免疫球蛋白控制病情［19］。一般用量為0.2～0.4 g·kg-1·d-1，3 d后如果效果不明顯，劑量可增至0.6～0.8 g·kg-1·d-1［18］。

由于DIHS存在異質性，對于DIHS病人伴有糖皮質激素使用禁忌，或使用糖皮質激素不能控制病情時，可考慮選擇環孢素、環磷酰胺、利妥昔單抗等治療。

有研究表明，在確認HHV-6再激活的嚴重癥狀的情況下，還可以給予抗病毒藥物，如更昔洛韋［20］。但抗病毒治療的價值仍存在爭議。

同時，還需及時評估病人可能合并的嚴重臟器功能損害。若伴有肝功能損害或腎功能損害，應同時使用護肝腎藥物，必要時及時給予血漿置換治療，以迅速緩解病情，防止進一步發展引起多器官功能衰竭危及生命。