癌胚抗原水平與甲狀腺髓樣癌的相關性分析＊

陳 國，韓鵬黎，李明闖，張青松，陳 征，董漢華，錢躍軍，呂 晶

甲狀腺髓樣癌 （medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種神經內分泌腫瘤，來源于甲狀腺濾泡旁細胞（又稱C 細胞），目前約占甲狀腺腫瘤的5%～10%，其惡性程度高，更容易發生局部浸潤和遠處轉移［1，2］。 臨床上可分為散發型和遺傳型兩大類，大約有 75%的 MTC 患者屬于散發型［3］，遺傳性 MTC 可以作為多發性內分泌腺瘤綜合征2A 或2B 的一部分。目前認為原癌基因（RET）突變是MTC 最主要的致病因素［4，5］。

MTC 細胞能夠分泌多種腫瘤標志物，包括降鈣素（calcitonin）和癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）。 因為降鈣素主要由甲狀腺的 C 細胞產生，所以測量血液中的降鈣素濃度反映C 細胞活性可以作為MTC 的腫瘤標志。 然而，由于成本效益、實驗室方法、 假陽性等因素使降鈣素作為MTC 的篩選方法有很多限制。

雖然CEA 也被提出來作為MTC 的腫瘤標志物，但是其手術后的含量與降鈣素相關性的報道較少。在MTC 腫瘤標志物、生化治療和預后中CEA 的作用研究較少。 Machens 等［6］研究發現 CEA 水平異常預示著腫瘤轉移等晚期疾病的發生。 然而，相反的是，Yip 等［7］發現只有降鈣素反映了疾病的程度，而術前CEA 水平與腫瘤大小、淋巴結轉移、外科手術之間無任何關聯。

該研究旨在確定異常的CEA 水平是否可作為腫瘤標志物，以預測MTC 腫瘤大小、腫瘤分期、遠處轉移，外科治療及病死率等。 由于與降鈣素相比，CEA 檢測的成本較低， 筆者假設其可以成為監測MTC 的更具成本效益的工具。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年—2017年納入標準的MTC 患者 26 例，其中男 8 例，女 18 例，平均年齡為54 歲。 所有患者術前術后均常規檢測CT 和CEA，術前以超聲、計算機斷層掃描、磁共振成像、正電子發射斷層掃描等方法評估有無遠處轉移、確定腫瘤TNM 分期，且術后均有明確的常規病理結果。 初級手術范圍由主治醫師決定。 患者行全甲狀腺切除術或全甲狀腺切除術加中央區及頸側區淋巴結清掃術。 手術過程中，所有甲狀腺標本和頸部淋巴結均在手術室內進行定位和標志，并在術后進行病理分析。 登記病理診斷、腫瘤大小、有無被膜外浸犯、有無淋巴結轉移。

1.2 統計學方法 使用單變量分析測試各種分類變量。 研究劑量效應，將原發腫瘤大小等連續變量按10 mm 的增量分組。將多變量條件邏輯回歸模型用于識別術前異常CEA 的組織病理學相關的變量，以 P＜0．05 為差異有統計學意義。

2 結 果

26 例患者均接受了規范外科手術治療， 其中54.9%的患者術后通過結合分子靶向藥物等治療。10年的存活率為93.4%。 多元分析表明，年齡和階段是獨立的生存預測因素，見表1。

表1 術前CEA 水平和甲狀腺髓樣癌進展

2.1 腫瘤大小 單變量分析表明術前CEA 水平與腫瘤大小呈指數關系， 腫瘤小的CEA 水平正常到輕微升高，一旦腫瘤大小超過30 mm，術前CEA 水平就會顯著升高。

2.2 腫瘤分期 在疾病Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ階段中，CEA 水平略有上升，而疾病在Ⅳc 階段中，CEA 水平顯著上升，平均達到411.8 ng/ml。

2.3 手術方式及淋巴結轉移的程度 26 例患者全甲狀腺切除術中，24 例為甲狀腺全切術聯合中央區淋巴結清掃術，14 例為中央區淋巴結清掃術聯合同側功能性淋巴結清掃術，10 例為中央區淋巴結清掃術聯合雙側功能性頸淋巴結清掃術。 所有患者的術前平均CEA 為95.1 ng/ml，中央區淋巴結患者增至104.8 ng/ml， 中央和同側頸部淋巴結轉移增至149.5 ng/ml， 中央和雙側頸部淋巴結轉移患者增至161.97 ng/ml。 代表了術前CEA 水平與有無淋巴結轉移之間的相關性。

甲狀腺外轉移14 例，局部轉移10 例，遠處轉移4 例。 這些患者術前的平均CEA 水平分別為21.32 ng/ml 和 411.39 ng/ml。 腫瘤的大小和分期，與術前的CEA 水平相關， 對側頸部有無轉移也與較高的CEA 水平測量有關。雖然只在頸部中央區出現陽性淋巴結，術前平均CEA 為104.8 ng/ml，但同側側頸區和對側側頸區淋巴結有轉移發現的CEA 水平則高得多，分別為119.6 ng/ml 和161.97 ng/ml（僅中央區淋巴結轉移為318.8 ng/ml， 中央區+側頸區淋巴結轉移為101.5 ng/ml）。 但結果未發現與轉移性頸淋巴結的數量相關。 低比例的淋巴結轉移和廣泛的淋巴結轉移都有可能與高的CEA 水平相關。

2.4 分子靶向藥物治療 在術前CEA 水平較高的患者中， 術后結合相關分子靶向藥物治療后，CEA水平大大降低。

2.5 患者病死率 2 例患者因遠處器官轉移致功能衰竭死亡。查其術前CEA 水平為661.3 和508.2，屬該資料中的兩個CEA 水平最高的患者， 并表明顯著增加的CEA 水平可能與病死率有關。

2.6 降鈣素水平 術前降鈣素水平也與腫瘤大小的甲狀腺髓樣癌進展程度進行了比較，單因素分析表明，術前降鈣素水平與腫瘤大小之間的線性關系更強。

3 討 論

MTC 是一種比較少見的甲狀腺惡性腫瘤，與其他常見的甲狀腺癌相比， 對放射性碘治療及術后TSH 抑制治療均不敏感，惡性程度較高。 該研究對象的10年生存率為93.4%， 與之前的研究相似，患者的生存率為69%～89%， 說明目前的分析與先前確認的MTC 的臨床預后因素一致， 包括年齡（>45歲）、腫瘤分期、淋巴結有無轉移和遠處器官轉移。

眾所周知，MTC 能產生多種腫瘤標志物， 包括降鈣素、CEA 和嗜鉻粒蛋白A。 這些標記可以很容易地在血液水平和組織學中檢測出。 血清降鈣素是一種高度敏感的已知腫瘤生物標志物，顯示當基底水平>100 pg/ml 或受到刺激時， 五肽胃泌素超過1000 pg/ml 時，MTC 的預測率為 100%［8］。 CEA 是一種糖蛋白，于1965年由金等人首次發現，與結腸癌有關［9］，通常被稱為胃腸道惡性腫瘤的腫瘤標志物，常用于監測腫瘤復發。 在表現為高CEA 水平的患者中， 來源于胃腸道的腫瘤應該總是被排除在內鏡、結腸鏡和CT 之外。CEA 水平也可能增加良性疾病，包括炎癥性腸病和肝硬化。 盡管如此，有研究表明， 沒有其他臨床發現的CEA 水平升高可能是MTC 的第一個和唯一的發現［10］。

過去的研究認為，不同的腫瘤標志物的產生在不同的患者之間可能有所不同， 而CEA 的高表達和降鈣素的低表達的腫瘤可能更具攻擊性。 據推測， 這一發現可能反映了侵襲性疾病患者腫瘤細胞的成熟程度。 該研究中并沒有發現這種“翻轉現象”，腫瘤負擔最重的患者（以遠處轉移和病死率為代表）在組群中也有最高的降鈣素水平。 降鈣素被認為與疾病進展呈線性關系， 分析發現異常的CEA 水平與晚期疾病呈指數相關。 這表明CEA 可以更好地預測晚期疾病和病死率， 這與之前的研究一致，CEA 可能是侵略性MTC 的敏感標記。 在所有轉移的患者中，CEA 持續升高，而降鈣素可能是正常或中等的轉移存在。 這可能表明，使用與降鈣素相關的CEA 水平可能比單獨使用降鈣素更早發現疾病轉移或復發。 結果還表明，CEA 能更好地檢測橫向和對側淋巴結有無參與， 可能有助于指導外科手術。

筆者發現唯一與疾病嚴重程度無關的變量是轉移性頸淋巴結的數量。 雖然在晚期疾病中頸淋巴結轉移的比例和位置有顯著相關性，但病理證實的淋巴結的具體數目與CEA 水平無關。 先前的研究表明，存在轉移的淋巴結數量可以作為分化甲狀腺癌的獨立預后因子［11］。 一些理論認為腫瘤本身具有良好的血管供給，淋巴結轉移可能存在于灌注減少的區域， 因此與術前CEA 和降鈣素水平的相關性較差。 還考慮淋巴結轉移可能獲得了額外的體細胞突變， 使這些細胞的分化程度低于原發性腫瘤，從而降低了與血清水平的相關性。

這項基于人群的研究評估了CEA 腫瘤標志物水平對MTC 進展的影響有幾個潛在的局限性。 首先， 與其他分化的甲狀腺癌相比，MTC 比例較低導致研究人群較少。 其次，MTC 以遺傳和散在兩種形式出現。 散在的形式往往更具侵襲性，該資料組有94%是散在的MTC 形式。

在該研究中， 術前降鈣素和CEA 的水平均與MTC 的疾病程度有顯著相關性。降鈣素與疾病進展呈線性關系，而CEA 異常水平與晚期疾病也有相關性，表明它也可能是腫瘤大小、淋巴結轉移和病死率的預測因子。超過268 ng/ml 的CEA 水平對于晚期腫瘤大小、腫瘤分期、對側頸部淋巴結受累，以及合理選擇分子靶向藥物治療的機會都具有重要意義。