腸道菌群與中藥及其有效組分相互作用治療消化系統疾病的研究進展＊

陳冬梅，趙興杰，丁龐華，郭 一

（1.中日友好醫院 北京 100029；2.北京中醫藥大學東方醫院 北京 100078；3.北京中醫藥大學東直門醫院 北京 100700）

人體腸道內分布著大量的微生物，約有100萬億個古生菌和細菌，種類超過1 000種，其中90%以上腸道菌屬于擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌。腸道菌與人體健康有密切的聯系，腸道菌不僅參與宿主新陳代謝，而且參與免疫系統的形成并維持胃腸道平衡，被稱為人體的又一器官。近年來，腸道菌群作為藥物代謝的重要媒介，其在疾病發展變化過程中所起到的作用受到越來越多學者的關注，也為中醫藥的療效機制研究提供了一個新的角度。由于解剖位置相近，腸道菌群在中藥及其有效組分治療消化系統疾病的作用機制研究中扮演了重要角色，本研究總結了近五年的相關文獻，具體情況如下文。

1 腸道疾病

1.1 結腸惡性腫瘤

結腸惡性腫瘤在我國惡性腫瘤發病率中位居前列，具有致死率高、治療敏感性低的特點，而目前中藥及其有效組分通過腸道菌群干預并改善結腸惡性腫瘤的報導并不多。Del Pino-Garcia等[1]研究powdered red wine pomace seasonings對HT-29細胞系進行干預后發現，其對于腸道菌群產生的部分短鏈脂肪酸的相互作用可能是其起效的機制，而多酚及酚酸類物質可能是其起效的關鍵。而西洋參通過Wang C[2]的研究也被發現有改善AOM/DSS介導的結腸炎癥及惡性腫瘤的作用。厚壁菌門、擬桿菌門以及疣微菌門在治療組中菌群占據主導；而 Bacteroidaceae以及Porphyromonadaceae的豐度出現明顯的變化。此外，茯苓羧甲基多糖在5-FU干預后的CT-26結腸腫瘤細胞中，可能進一步通過提高擬桿菌門、乳酸菌門以及產生丁酸、醋酸的細菌豐度從而重塑其腸道菌群，達到進一步改善腸道炎癥、緩解腫瘤的目的[3]。

1.2 潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）

Guo M等[4]發現，從體外實驗角度，紅參與薏苡仁配伍可以有效的促進雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌的生長，且紅參本身有抑制某些致病菌生長的作用。體內實驗發現：兩藥相伍可以通過改善腸道菌群分布而緩解機體潰瘍性結腸炎的臨床癥狀，相比而言，單用紅參在改善UC癥狀方面優于薏苡仁。Wei Y等[5]采用果膠結合糞菌移植治療UC患者與單用FMT進行對比，發現前者在4周和12周的Mayo評分都顯著低于后者，且前者在治療后腸道菌群分布方面較后者與健康供體更為相近，但兩組之間腸道菌群分布無明顯差異。Wang K等[6,7]采用蜂膠干預DSS誘導的UC大鼠，3周后發現UC大鼠的DAI評分以及病理水平都有明顯改善；而Proteobacteria與Acidobacteria兩個門的菌群水平較模型組有明顯提升，而中國蜂膠與巴西蜂膠雖然均可以對DSS誘導的UC有保護作用，且均可以降低擬桿菌門的豐度，但具體作用尚有一些細微的差異。在Yeom Y[8]的研究中，Sasa quelpaertensis leaf的提取物可能通過提升DSS誘導UC大鼠的腸道菌群豐度并恢復擬桿菌門/厚壁菌門的比值，從而起到改善UC炎癥反應的目的。陳勇華等[9]通過黃芩湯輔助柳氮磺吡啶干預37例潰瘍性結腸炎患者一個月，與單用西藥對照發現：試驗組與治療前及對照組分別對比，其結腸黏膜雙歧桿菌及乳酸菌數量明顯升高（P＜0.05）,大腸桿菌數量明顯降低（P＜0.05）。無獨有偶，基礎實驗方面，Yang等[10]研究發現，經方黃芩湯可以顯著改善葡聚糖硫酸鈉（Dextran Sulfate Sodium，DSS）誘導的UC小鼠的DAI評分、腸黏膜組織病理，并抑制炎癥因子的釋放，這種保護作用在抗生素干預后的DSS小鼠中明顯減弱；此外，黃芩湯組中Lactococcus豐度較模型組明顯提升，而Desulfovibrio、Helicobacter兩者豐度明顯下降，這為菌群在黃芩湯干預UC機制中的重要作用提供了佐證；針對UC基礎實驗的另一個常用模型—TNBS模型，黃芩湯也同樣給出了積極的結果[11]，實驗結果表明：與模型TNBS組比較,黃芩湯組乳酸桿菌屬顯著增多（P＜0.01）、理研菌屬顯著減少（P＜0.05）。馬淑霞課題組[12-14]對馬齒莧多糖干預DSS介導的UC小鼠的腸道菌群變化進行了系統研究，實驗發現：馬齒莧多糖治療1周后治療組小鼠外周血內毒素含量明顯下降，抗炎細胞因子IL-10的水平回升且致炎細胞因子TNF-α、IL-6的水平回落；而腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌數量較模型組明顯上升,體現了馬齒莧多糖對腸道菌群的調節作用。而馬齒莧、肉桂的配伍也體現出了相似的作用[15]。

Lim等[16]研究發現，在高脂飲食介導的小鼠結腸炎模型中，黃連-知母的混合物可以降低變形菌門/擬桿菌門的比值，這可能是其改善UC的部分機制；而山茶籽油對于醋酸介導的結腸炎大鼠模型而言，其可以提高厚壁菌門與擬桿菌門比值，并提升雙歧桿菌屬豐度，降低普氏菌屬豐度，從而達到修復腸粘膜的目的[17]。

李哮天等[18]通過加味柴芍六君顆粒治療潰瘍性結腸炎患者，與柳氮磺胺吡啶腸溶片進行對照，從腸鏡及臨床癥狀進行評分而言，治療組療效更優，這種作用可能通過增加乳酸菌和雙歧桿菌的含量并降低腸球菌、大腸桿菌含量而實現，而白賀霞等研究的扶正平潰湯也具有類似的作用[19]。

對于外用灌腸藥物干預UC而言，腸道菌群也可能是其治療作用的靶點之一。鄧臺燕等[20]采用復方黃柏液灌腸聯合美沙拉嗪治療UC患者120例，與單用西藥相比，實驗組糞便中腸球菌、乳酸桿菌及雙歧桿菌含量明顯高于對照組。

1.3 功能性胃腸病（Functional gastrointestinal disorders，FGIDs）

Qiu J等[21]通過慢性不可預知的持續刺激建立肝郁脾虛型功能性消化不良大鼠模型，經過3周逍遙散干預后，發現與空白對照組相比，Firmicutes，Proteobacteria以及Cyanobacteria的豐度明顯升高，Bacteroidetes的豐度明顯下降，而逍遙散干預后菌群結構分布則趨向于正常，與空白組更為相似。而張星星等[22]同樣采用以疏肝健脾為主要治法的健脾疏肝方對肝郁脾虛型腹瀉型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome with diarrhea，IBS-D）進行干預，治療4周后發現，與治療前比較，雙歧桿菌、乳酸桿菌數量上升，腸桿菌數量下降（P＜0.05）。對照組治療后對各類菌群均無明顯改變。觀察組與對照組比較，雙歧桿菌升高，腸桿菌下降（P＜0.05），體現腸道菌群可能是其取效的機制之一。周霖等[23]采用小檗堿干預IBS大鼠模型，結果發現，經小檗堿干預后，大鼠腸道菌群多樣性顯著降低，大劑量小檗堿抑菌作用強于小劑量小檗堿。大劑量小檗堿可顯著提高IBS大鼠腸道乳桿菌科細菌的比例，同時降低腸桿菌科細菌的比例，體現小檗堿的抑菌作用呈現一定的劑量依賴性。而防風對于感染后腸易激綜合征大鼠模型腸道菌群也有一定的調節作用[24]。

1.4 感染/抗生素相關性腹瀉

Lv等[25]采用參苓白術散對抗生素相關性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，AAD）大鼠模型進行干預，治療1周后發現，Sutterella屬豐度在中藥組中明顯減少，提示其在AAD的病理進程中具有重要意義，而擬桿菌屬對中藥的提升應答更為明顯，具有一定的正向作用。而與此相反，Liu等[26]采用葛根芩連湯對感染性腹瀉模型進行干預，通過代謝組學研究發現daidzin、 genistin、 liquiritinbaicalin、 wogonoside、glycyrrhizin、berberine、coptisine等八種組分在腹瀉組中代謝加快，這些變化可能與Escherichia spp的豐度提升有關，提示Escherichia spp的相對優勢，從而引起腹瀉模型中腸道菌群代謝產物的變化，可能是葛根芩連湯起效的原因。而譚周進課題組[27-28]采用七味白術散對抗生素相關性腹瀉小鼠模型進行干預后發現，傳統七味白術散治療組和超微50%量七味白術散治療組的Lactobacillusspp.比例均有所恢復，且超微50%量七味白術散治療組的乳酸菌比例與正常組最接近，體現出更好的療效。而本方與酵母菌聯用后，最佳療效配比為25%超微七味白術散+25%酵母菌組。

2 肝臟疾病

肝臟具有特殊的血液供應-肝動脈和門靜脈。肝臟中大約70%-75%的血液供應來自門靜脈，而門靜脈則由脾靜脈和腸系膜上靜脈匯合而成。單糖和氨基酸等營養物質被腸道細胞的特異轉運蛋白吸收，通過門靜脈到達肝臟，再被肝細胞吸收并代謝。如果腸道屏障被破壞，肝臟將是第一個受到來自腸道微生物產物、毒素和微生物（如細菌和真菌）影響的器官。由此可見，肝臟疾病與腸道菌群的關系十分密切。

2.1 非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）

Zhang Y等[29]采用參苓白術散干預高脂飲食（high-fat diet HFD）誘導的NAFLD模型大鼠發現，參苓白術散對腸道菌群的構成有明顯的改善，并能夠顯著提高產生短鏈脂肪酸細菌如Bifidobacterium以及Anaerostipes的豐度，從而改善腸源性內毒素血癥，達到治療NAFLD的目的。Tang W等[30]研究發現，護肝清脂片可以降低HFD介導的NAFLD大鼠腸道中厚壁菌門/擬桿菌門的比值，同時在屬水平上改善腸道菌群的分 布，增 加 Ruminococcaceae、Bacteroidales_S24-7_group、Bifidobacteria、Alistipes以及Anaeroplasma等有助于緩解脂質沉積細菌的豐度，并可以降低Enterobacteriaceae、 Streptococcus、 Holdemanella、Allobaculum和Blautia等與NAFLD發展有關的細菌比例，從而達到改善NAFLD的效果，Feng Q等[31]提出祛濕化瘀方可以提高NAFLD模型大鼠啟動其腸道Treg細胞活性的細菌豐度，并從而下調炎癥信號的啟動，改善腸道屏障功能，進一步改善NAFLD。而唐標等[32]研究發現：降脂理肝湯顯著抑制NAFLD大鼠腸道大腸桿菌和乳酸菌的生長（P＜0.05），使細菌總數和乳酸菌數量恢復至正常組水平。提取自Lonicera caerulea L.berry的多酚類物質研究顯示可以明顯提升HFD介導 的NAFLD小 鼠 的Bacteroides、Parabacteroides、Bacteroidales等細菌的豐度，降低Staphylococcus、Lactobacillus、Ruminococcus和Oscillospira等細菌的豐度，降低厚壁菌門/擬桿菌門比值，從而達到改善NAFLD的目的[33]。

2.2 酒精性肝損傷（Alcoholic liver disease，ALD）

大蒜的部分組分在ALD腸道菌群失調的研究中具有重要意義，結果表明大蒜多糖[34-35]、大蒜素[36]在酒精介導的ALD小鼠模型中均具有提升其腸道菌群整體豐度，并降低厚壁菌門/擬桿菌門比值的作用，本機制可以在ALD進展至酒精性肝纖維化的病理階段時仍起到一定作用，而荔枝、桑椹、蒲公英、大黃等植物的水提物在ALD的動物模型中，都不同程度地可以逆轉模型組厚壁菌門/擬桿菌門比值，起到修復腸道屏障，保護肝臟的作用[37-39]。而從乳桿菌中篩選的菌株Lactobacillus rhamnosus CCFM1107經動物實驗的單獨反向驗證，確實具有重塑菌群、改善ALD肝臟損傷的作用[40]。這也進一步明確了菌群本身對ALD的影響以及相應藥物的干預作用[41-43]。

2.3 肝衰竭

劉茵等[44]采用解毒化瘀顆粒+西醫綜合治療干預慢加急性肝衰竭患者90例，以西醫綜合治療為對照，8周治療后發現兩組患者腸道腸球菌、雙歧桿菌菌群數量均較治療前增加，酵母菌減少；而治療組改變幅度較對照組明顯，差異具備統計學意義（P＜0.05）。而高辛[45]、王碧君[46]等分別采用納米山藥多糖及三味干姜散對肝衰竭動物模型進行干預，發現均有顯著改善菌群失調和細菌易位的作用。

3 結語與展望

近年來，腸道菌群研究的迅猛發展為消化系統疾病常見病以及難治病的發病機制研究提供了新的思路，也為藥物療效機制研究提供了另一個角度，但本研究發現，中藥及有效組分對于消化系統疾病腸道菌群的研究大部分停留在菌群分布以及菌屬的豐度變化上，對于腸道菌群如何通過代謝產物等多種途徑與宿主互作，從而進一步參與疾病的發生發展的問題，目前的研究尚不夠深入。腸道菌群與藥物間存在復雜的相互作用，主要表現為協同、拮抗兩種形式，如多糖組分可以促進益生元生長，進而調節腸道菌群，促進平衡，表現為協同作用。通過酶之間的競爭、降低腸道菌群代謝能力，表現為拮抗作用。考慮到中藥多成分、多靶點間的相互作用，在未來中藥的研究中，不能僅針對單一化學成分進行探索，應鑒定藥物代謝過程的全部化學物質，并進一步開發直接測定腸道內的菌群的方法，提供精準的研究模型，這樣更有利于探索藥物-菌群-宿主之間的關系，提高研究的質量，從而更好的為臨床服務。