乙醇成癮機(jī)制及中藥治療進(jìn)展

周東月，王鑫，盧夢，姜爽，魏琳，張馳，魯翰宸，宋伍*

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長春；2.北京師范大學(xué)附屬中學(xué)，北京)

1 乙醇成癮機(jī)制

乙醇是世界上使用最廣泛的成癮物質(zhì)[1]。乙醇成癮的病因和發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，通常被認(rèn)為是生物因素(遺傳、代謝、生化等)、心理因素、社會環(huán)境，多種因素相互影響的結(jié)果[2]。它的特點(diǎn)是強(qiáng)迫性飲酒，即使個(gè)人知道飲酒造成的損害，仍然無法控制飲酒行為；在停止飲酒后會產(chǎn)生戒斷反應(yīng)。國內(nèi)外相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，乙醇成癮通過改變相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)的水平影響個(gè)體的身體機(jī)能和心理。由于神經(jīng)的可塑性，長期大量攝入乙醇會引起神經(jīng)結(jié)構(gòu)或功能的改變，從而導(dǎo)致成癮，并伴發(fā)多種精神損害、軀體損害，并帶來社會問題[3]。

1.1 兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)

兒茶酚胺(catecholamine，CA)神經(jīng)遞質(zhì)主要包括去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺(dopamine，DA)和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)。在“獎賞-強(qiáng)化”的DA神經(jīng)系統(tǒng)中，乙醇可能直接和/或間接改變DA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)而產(chǎn)生正性強(qiáng)化作用，伏隔核中DA的釋放就是正強(qiáng)化效應(yīng)。目前，這一機(jī)制是研究最多，也是最被公認(rèn)的。

等位基因A1的缺陷可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)D2受體的功能障礙有關(guān)，D2受體的功能低下可能導(dǎo)致乙醇的濫用和成癮[4]。相關(guān)研究顯示，69%的乙醇成癮患者中有A1等位基因，A1等位基因與腦中DA受體不足有關(guān)，DA激動劑溴隱亭可用于治療乙醇成癮[5]。蔣曦等[6]研究小鼠慢性乙醇中毒及戒斷過程中抑郁樣行為實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明5-HT-c AMP-CREB-BDNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能是改善乙醇成癮的重要途徑。當(dāng)5-HT能神經(jīng)功能低時(shí)，機(jī)體便增加了乙醇的消耗[7-8]。除此之外，先天嗜酒的FH大鼠的特征也說明5-HT與乙醇成癮有關(guān)，因?yàn)橄忍焓染频腇awn-Hooded(FH/Wjd)大鼠是一種遺傳性5-HT功能障礙的大鼠，具有很高的嗜酒性[9]。

1.2 γ-氨 基 丁 酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)

除上述的幾種兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)外，γ-氨基丁酸和谷氨酸兩種神經(jīng)遞質(zhì)在乙醇成癮過程中也起到重要作用[10]。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體主要包括GABAA受體和GABA B受體。Grobin AC等[11]的研究表明GABAA受體與短期和長期乙醇作用密切相關(guān)。

當(dāng)血液中乙醇的濃度低時(shí)，乙醇在乙醇脫氫酶(ADH)的催化下被氧化成乙醛。當(dāng)乙醇濃度高時(shí)，乙醇主要被ADH代謝系統(tǒng)氧化。同時(shí)，它需要通過過氧化物酶系統(tǒng)，微粒體乙醇氧化系統(tǒng)和膜結(jié)合離子傳輸系統(tǒng)代謝形成乙醛。乙醇和乙醛可引起前部扣帶回、側(cè)眶回谷氨酸、牛磺酸和GABA釋放的變化。牛磺酸可以通過與許多神經(jīng)遞質(zhì)相互作用來控制乙醇的作用，從而調(diào)節(jié)鈣離子和氯離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，并可以與谷氨酸相互作用，可直接抑制N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-Daspartate，NMDA)受體、海人藻酸(Kainic acid，KA)受體。乙醇可以通過增強(qiáng)受體GABAA的功能來影響谷氨酸能和GABA能神經(jīng)系統(tǒng)[12]。

1.3 谷氨酸

谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其突觸分布非常廣泛，占所有突觸的40%以上，密集分布的區(qū)域主要在大腦皮層和邊緣系統(tǒng)的腦核中。乙醇可以破壞內(nèi)側(cè)前額葉-伏隔核谷氨酸能突觸可塑性，且對突觸傳遞有易化的趨勢。長期飲用乙醇和/或戒斷會導(dǎo)致伏隔核內(nèi)谷氨酸能突觸傳遞處于高活性狀態(tài)，通過抑制伏隔核內(nèi)谷氨酸能高活性狀態(tài)為治療藥物成癮提供了治療策略[13]。長期飲用乙醇的大鼠腦組織很容易與谷氨酸結(jié)合，NMDA受體mRNA和受體蛋白亞基的水平也顯著增加。同樣，乙醇成癮的患者死亡后腦樣本中NMDA受體的數(shù)量增加[14]。

1.4 內(nèi)源性阿片系統(tǒng)

內(nèi)源性阿片類神經(jīng)系統(tǒng)功能不全是乙醇成癮的另一個(gè)重要因素[15-16]。相關(guān)研究表明，乙醇成癮性動物中樞阿片類神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)明顯低于非乙醇成癮性動物[17]。臨床研究證實(shí)，乙醇成癮患者血漿中β-內(nèi)啡肽明顯減少，這說明乙醇對內(nèi)源性阿片類藥物功能障礙患者β-內(nèi)啡肽的釋放高度敏感[18]。

1.5 CREB結(jié)合蛋白

CREB結(jié)合蛋白是成癮的重要因素[19]。Kumar D等[20]研究顯示，在21基因內(nèi)區(qū)的rs3025684多態(tài)鏈可能是成癮發(fā)展的因素。乙醇通過激活腺嘌呤環(huán)化酶并且增加細(xì)胞內(nèi)c AMP促使前激肽釋放酶激活劑調(diào)節(jié)和催化因子分離。BDNF水平減少導(dǎo)致乙醇消耗增加，谷氨酸受體增加會導(dǎo)致BDNF的利用度增加。神經(jīng)肽Y(NeuropeptideY，NPY)是CREB結(jié)合蛋白的靶基因，二者相互調(diào)節(jié)，并且CREB的激活能夠增加NPY-Y1受體的表達(dá)[21]。徐文錦等[22]研究表明，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白和Fos轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一的△-Fos B等基因轉(zhuǎn)錄因子與成癮記憶密切相關(guān)，但仍不能完全解釋成癮行為和成癮記憶的頑固性和長期性。

1.6 microRNAs(miRNAs)

miRNAs是真核生物中一類長度約為21～25nt的非編碼小分子RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)。Pietrzykowski A.Z.等[23]研究證明，高度表達(dá)的mi R-9可能產(chǎn)生乙醇成癮現(xiàn)象。在慢性乙醇成癮性實(shí)驗(yàn)戒斷3天后，在與藥物獎勵(lì)相關(guān)的邊緣腦區(qū)域中mi R-124的表達(dá)顯著降低，并抑制其靶基因重組細(xì)胞分裂周期42蛋白的表達(dá)[24]。Sanjay Yadav等[25]研究表明，慢性乙醇誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡與mi R-497和mi R-302 b有關(guān)。有人提出乙醇濫用誘導(dǎo)的mi RNA可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長和凋亡。Li Jingyuan等[26]發(fā)現(xiàn)mi R-382的高表達(dá)顯著降低了乙醇成癮大鼠的乙醇攝入量，并降低多巴胺 D1受體和△- Fos B表達(dá)。Lewohl Joanne M.等[27]發(fā)現(xiàn)乙醇成癮者的前額皮質(zhì)腦區(qū)35種miRNA表達(dá)水平上調(diào)。Tapocik J.D等[28]研究表明，乙醇成癮大鼠的前額皮質(zhì)中mi R-206的表達(dá)增加，還發(fā)現(xiàn)mi R-206通過抑制BDNF的表達(dá)起調(diào)節(jié)作用。

1.7 其它

崔勝忠[29]研究表明，長期飲酒和戒斷是由ERK激酶信號系統(tǒng)改變了大鼠背側(cè)紋狀體外側(cè)區(qū)的長時(shí)程壓抑誘導(dǎo)。拱梅芳[30]研究發(fā)現(xiàn)，PDE4-cAMP-PKA信號通路參與調(diào)解藥物成癮。楊梅等[31]研究表明，乙醇成癮可以顯著著增加小腦、海馬和腦干神經(jīng)組織中與肺腺癌相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子-1的表達(dá)，而額葉皮層和頂葉運(yùn)動皮層神經(jīng)組織內(nèi)肺腺癌相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子-1表達(dá)則無明顯差異。此外，劉靖等[32]研究發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(Corticotropinreleasing factor，CRF/CRH)拮抗劑可降低戒酒引起的焦慮并改善一些乙醇成癮癥狀。通過高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CRF1受體拮抗劑MTIP可以減輕急性乙醇戒斷癥狀，在正常情況下，它不影響乙醇代謝或CRF活性，表明MTIP可用于治療乙醇成癮。

2 天然產(chǎn)物對乙醇成癮的保護(hù)作用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乙醇成癮是一種慢性中毒性腦病。目前對乙醇成癮的治療主要依靠呋喃唑酮、阿撲嗎啡、萬拉法辛等西藥，但治療效果并不顯著且副作用明顯。因此，對天然藥物的研發(fā)以及對經(jīng)典名方的再研究就顯得尤為重要。本段綜述了天然產(chǎn)物對乙醇成癮的保護(hù)作用，其中黃豆苷、姜黃素的治療效果比較確切。

2.1 中藥、提取物、復(fù)方及制劑

2.1.1 中藥

在治療乙醇成癮時(shí)，單味中藥主要通過解酒保護(hù)機(jī)體，降低相關(guān)氧化應(yīng)激指標(biāo)，同時(shí)發(fā)揮保肝的功效。

邢宇雙等[33]研究發(fā)現(xiàn)，中藥覆盆子凍干粉可以顯著緩解用高架十字迷宮造成的大鼠焦慮樣行為，并改善乙醇戒斷引起海馬中去甲腎上腺素水平的增加。王輝[34]應(yīng)用巴甫洛夫的條件反射學(xué)說，利用中藥瓜蔞的催吐作用，使患者建立對酒的厭惡條件反射，從而達(dá)到戒斷的目的。王炎[35]將乙醇成癮患者分為對照組和觀察組開展厭惡治療，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析治療效果和不良反應(yīng)的發(fā)生情況，結(jié)果表明中藥常山進(jìn)行厭惡治療效果顯著，且短期治療對患者不良影響很小。高學(xué)清等[36]研究發(fā)現(xiàn)，中藥葛根和葛花對急性乙醇中毒小鼠都具有解酒預(yù)防的效果，二者均能減少小鼠的睡眠時(shí)間，縮短醒酒時(shí)間，降低小鼠血乙醇濃度。值得一提的是，葛根的解酒效果優(yōu)于葛花。張怡等[37]研究證實(shí)，中藥橄欖的橄欖汁及其透析液能夠激活A(yù)DH，且在一定濃度范圍內(nèi)呈劑量依賴關(guān)系。商捷等[38]比較了中藥林下參和高麗參對小鼠的解酒效果，結(jié)果證明高麗參的效果優(yōu)于林下參。吳咖等[39]研究中藥相思藤茶水提物的解酒作用，結(jié)果表明相思藤解酒降低肝損傷作用是通過提高ADH、乙醛脫氫酶(ALDH)、超氧化物歧化酶(SOD)的活性，降低丙二醛(MDA)的含量。袁莉等[40]研究發(fā)現(xiàn)，中藥裸花紫珠有解酒保肝的功效，能顯著降低血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)的含量，縮短醉酒引起的睡眠時(shí)間。呂惠子等[41]研究發(fā)現(xiàn)，中藥紅景天超微粉能顯著降低小鼠血清中ALT、AST的含量，它對肝組織中MDA含量的增加有一定的抑制作用，對SOD活性的降低具有顯著的拮抗作用。

2.1.2 中藥提取物

中藥的粗提物可延長醉酒潛伏期，縮短睡眠時(shí)間和清醒時(shí)間；減輕乙醇醉酒引起的相關(guān)癥狀。

葉青等[42]研究報(bào)道，蘆薈粗多糖和蘆薈素可以延長小鼠的醉酒潛伏期，縮短睡眠時(shí)間和清醒時(shí)間。張瑩等[43]研究發(fā)現(xiàn)，將中藥澤瀉的水煮液給醉酒大鼠服用，可使大鼠體內(nèi)乙醇含量減少速度變快，提示澤瀉能促進(jìn)機(jī)體乙醇代謝，有效對肝臟進(jìn)行保護(hù)，降低急性乙醇中毒發(fā)生率。周園等[44]研究表明，五味子的水提物可顯著延長小鼠醉酒潛伏期，明顯拮抗乙醇造成的小鼠平衡功能失調(diào)。黃澤偉等[45]研究表明，黃皮果提取物有一定的解酒護(hù)肝作用，該提取物的各個(gè)劑量均可顯著降低小鼠醉酒率，延長醉酒潛伏時(shí)間、小鼠的攀附時(shí)間，同時(shí)明顯降低ALT的水平，促進(jìn)ADH水平升高，但對AST的影響不明顯。

2.1.3 中藥復(fù)方及制劑

中藥復(fù)方及制劑室根據(jù)治療需要，依照君臣佐使配伍原則組成，作用持久緩和，聯(lián)合用藥，治療效果更佳，主要通過降低腦內(nèi)DA、谷氨酸的增加以及增加γ-氨基丁酸減輕成癮，同時(shí)對乙醇造成的臟器損傷有保護(hù)作用。

宋莎莎等[46]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方枳椇子制劑可增加小鼠肝組織中ADH、ALDH和微粒體乙醇氧化酶活性，從而達(dá)到解酒及中樞保護(hù)的作用。曹國原等[47]研究發(fā)現(xiàn)，中藥戒酒解毒湯能使乙醇引起的多臟器損傷迅速恢復(fù)正常或明顯改善，通過對血常規(guī)、尿常規(guī)、肝臟功能、腎臟功能等的檢查，發(fā)現(xiàn)治療前后各項(xiàng)指均未發(fā)現(xiàn)異常變化，可見該復(fù)方治療乙醇成癮是相對安全有效的。林武[48]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方人參飲通過降低中腦邊緣區(qū)域DA、谷氨酸，增加γ-氨基丁酸抗小鼠乙醇成癮。溫大超[49]、賈玲燕[50]分別以安神方、平肝方作為抗乙醇成癮的藥物，進(jìn)一步驗(yàn)證了乙醇成癮是通過腦內(nèi)DA、谷氨酸的增加以及γ-氨基丁酸的減少引起的。Jie Xiong等[51]對萬壽果、葛根、五味子三味中藥進(jìn)行提取，將提取物治療急性乙醇中毒動物，結(jié)果表明三味中藥提取物是通過抑制乙醇吸收、促進(jìn)乙醇代謝、增強(qiáng)肝臟抗氧化功能實(shí)現(xiàn)抗醉作用的。陳萍等[52]研究發(fā)現(xiàn)，葛花解酲湯可以增加ADH活性，減輕肝細(xì)胞損傷，因此酒積傷脾者均可用此方治療。童妍等[53]研究表現(xiàn)，給醉酒小鼠服用荊防敗毒散加減后，小鼠醉酒引發(fā)的行為異常等癥狀得到緩解，可以在更短時(shí)間內(nèi)解除乙醇作用，恢復(fù)正常生理狀態(tài)。譚珍媛等[54]研究發(fā)現(xiàn)，葛花醒酒護(hù)肝方的水提取物可提高小鼠肝臟中GSH、ADH的活性，降低血清中ALT、AST的活性，從而達(dá)到解酒護(hù)肝的作用。陳豐[55]研究表明，枳葛解酒保肝方可減少乙醇對肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器的損傷程度，調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝，降低對肝細(xì)胞的損害程度。

李俊賢等[56]總結(jié)葉勇教授的臨床經(jīng)驗(yàn)，提示解酒護(hù)肝方可干預(yù)乙醇在人體內(nèi)的分解，大腦皮質(zhì)是乙醇進(jìn)入體內(nèi)最先產(chǎn)生作用的地方，患者會出現(xiàn)過度興奮、失去平衡、行動失常、臉部潮紅，伴有語無倫次，狂躁易怒，予解酒護(hù)肝方解酒醒脾，清熱生津。魏波等[57]在急性乙醇重度治療過程中，將納洛酮單用患者與納洛酮合用黃連溫膽湯灌胃患者進(jìn)行對比研究，發(fā)現(xiàn)兩藥合用治療效果明顯優(yōu)于納洛酮單用，兩藥合用后患者能更快速清醒。對于急性乙醇中毒患者，納洛酮合并黃連溫膽湯灌胃使用可以有效減少睡眠時(shí)間，增加耐受時(shí)長，明顯改善癥狀。黃穎等[58]研究發(fā)現(xiàn)，刺梨口服液具有一定的解酒作用，且對急性醉酒引起的肝損傷有明顯的保護(hù)效果。黃桂東等[59]研究表明，高劑量樟芝口服液能顯著延長小鼠醉酒耐受時(shí)間，縮短醉酒時(shí)間，降低血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平的升高。陳貽威等[60]研究發(fā)現(xiàn)，給急性乙醇中毒的食蟹猴服用復(fù)方石斛解酒護(hù)肝口服液后，能顯著降低其肝損傷程度，同時(shí)降低血液中乙醇的達(dá)峰濃度，加快對乙醇的消除。

2.2 天然產(chǎn)物

Motaghinejad M等[61]研究表明，姜黃素通過激活CREB-BDNF通路降低乙醇誘導(dǎo)的凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥。Kaur Maninder等[62]研究表明，姜黃素和西地那非的聯(lián)合用藥可能為減輕乙醇引起的影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)性疼痛。Yu-ling LI[63]以FH/Wjd大鼠為研究對象，采用雙瓶選擇試驗(yàn)研究馬錢子堿對乙醇渴求的拮抗作用，結(jié)果表明馬錢子堿是一種低毒、無成癮性治療乙醇濫用的藥物。李竹英等[64]研究表明，麥冬多糖能顯著抑制小鼠血清ALT、AST活性升高，具有一定的解酒作用，同時(shí)提高小鼠肝臟中ADH、ALDH和過氧化氫酶的活性，降低肝損傷。

Gao Guang-Yao等[65]研究表明，黃豆苷是一種治療乙醇成癮的有效成分，它通過提高單胺氧化酶/線粒體醛脫氫酶活性比減少乙醇的攝入。Edward D. Lowe[66]等研究發(fā)現(xiàn)，編碼無活性變體形式的線粒體醛脫氫酶的ALDH2基因可保護(hù)幾乎所有攜帶該基因的患者避免乙醇成癮。黃豆苷/ALDH2復(fù)合物在2.4A分辨率下的結(jié)構(gòu)顯示黃豆苷與疏水裂隙中的醛底物結(jié)合位點(diǎn)附近的大豆苷的異黃酮部分，以及與緊靠在異黃酮結(jié)合囊外面的疏水斑塊結(jié)合的葡萄糖苷功能，為改進(jìn)ALDH2的設(shè)計(jì)提供了線索。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)控制著細(xì)胞內(nèi)多種代謝過程[67]，其中 PPAR-γ屬于核激素受體超家族。它與脂肪形成、免疫應(yīng)答以及脂質(zhì)和糖類代謝等生理過程極其相關(guān)[68]，相關(guān)研究表明，黃酮類化合物柚皮苷可降低小鼠對乙醇的消耗與依賴，其作用機(jī)制與PPAR-γ密切相關(guān)，提示PPAR-γ可能是治療乙醇成癮的新途徑[69]。

3 結(jié)語與展望

乙醇成癮是一種慢性復(fù)發(fā)性腦病，其在行為學(xué)上表現(xiàn)為濫用者從起始階段有控制性地使用藥物發(fā)展到不顧一切不良后果的強(qiáng)迫性覓、用藥的過程。乙醇是一種人類歷史上使用時(shí)間最長的成癮藥物，雖然適度飲酒對身體無害，但過度使用會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成傷害。大腦的右半球在嗜酒成癮者中更為活躍，它導(dǎo)致了健康人特有的半球正常相互關(guān)系的倒置和右半球興奮中心的形成[70]。

中藥及其天然產(chǎn)物具有毒副作用小、安全穩(wěn)定、藥效緩和等優(yōu)勢，是預(yù)防和治療乙醇成癮的一條新的途徑。我國是乙醇消耗大國，潛在成癮患者眾多，這就需要我們在生活中多加注意，努力將潛在乙醇成癮患者轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒渚频娜耍热缍ㄆ谌ド鐓^(qū)或者醫(yī)院進(jìn)行宣講乙醇成癮的危害，發(fā)放傳單鞏固宣講效果；通過微信公眾號推送解酒小常識、中藥養(yǎng)生小貼士來科普相關(guān)知識；等等。作為一名中醫(yī)院校的學(xué)子，傳承中醫(yī)藥文化、發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)是我們的光榮使命，但目前對乙醇成癮機(jī)制的研究并不確切，篩選出作用清晰、安全有效的天然產(chǎn)物是藥物開發(fā)人員面臨的任務(wù)和挑戰(zhàn)，仍需要廣大醫(yī)藥學(xué)工作者繼續(xù)努力。