高級別宮頸上皮內瘤變診治的研究進展

方明輝，葉元

(桂林醫學院，廣西 桂林)

0 引言

宮頸癌在女性惡性腫瘤發病率居第二位，全世界每年新發病例約50萬，占所有癌癥新發病例的5%，其中80%以上在發展中國家[1]。全球每年死于宮頸癌的婦女超過26萬，并且主要在中、低收入國家[2]。中國是最大的發展中國家，全國每年新發子宮頸癌病例數估計為10.20萬例，宮頸癌死亡病例數估計為3.04萬例[3]。顯然宮頸癌已經是危害我國女性健康的惡性腫瘤之一。宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)被視為宮頸癌前病變，與宮頸癌密切相關，其發生部位在宮頸轉換區，按病變深度可分為 CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ，其中CINⅡ、CINⅢ為高級別CIN，而作為分級中最高級別的CINⅢ，其將進一步發展為宮頸浸潤癌。也因此WHO子宮頸癌綜合防治基本實踐指南強調了對CINⅢ的治療來抑制宮頸癌的發生和發展[4]。故臨床上對高級別病變的診治來宮頸癌顯得格外重要。本文就CINⅢ的診斷方法及目前為止各種CINⅢ治療方式進行綜述，并比較各種治療方式的優缺點，以期找到各類患者最佳的個體化治療方式，最終達到減少宮頸癌對女性健康的危害。

1 診斷

CINⅢ無典型的臨床表現，通常臨床檢查難以診斷，臨床上診斷遵循細胞學(液基細胞學)和(或)人乳頭瘤病毒(hrHPV)DNA檢測、陰道鏡檢查、宮頸組織活檢的“三階梯”程序。組織病理學檢查可對CIN進行分級，并明確CIN的診斷。目前臨床上得到廣泛認可的組織病理學診斷方法主要有3種，第1種是宮頸多點活檢，傳統宮頸多點活檢有一定盲目性，不能準確鉗取到病變部位，易造成漏診，傳統的活檢方法在有陰道鏡設備的醫院，已被陰道鏡下活檢取代，通過陰道鏡直接觀察病變部位，最終綜合判定病變組織及可疑病變組織，再對該區域進行多點活檢，送檢標本應包括病變組織及其周圍組織。陰道鏡下宮頸活檢可提高活檢陽性率和準確率[5]。第2種是宮頸管搔刮術(endocervical curettage，ECC)，是指通過刮取宮頸管內膜進行病理檢查。當患者病灶位于宮頸管內，陰道鏡活檢易漏診，另外宮頸轉化區內移的患者，活檢部位難以準確，也易造成漏診[6]。故ECC可以確定宮頸管是否有病變，CINⅢ是否累及宮頸管。ECC可以更好地對簡單的陰道鏡檢查進行補充，是臨床上使用較多的一種輔助細胞學特異性檢測方法。第3種是宮頸錐切術，因其能獲得更多可疑病變組織，更有利于病理檢查，故其準確性較多點活檢更高[7],顯著提高了CINⅢ檢測的可靠性。但有學者研究發現，陰道鏡下宮頸多點活檢有一定的漏診率，宮頸環形大部切除術可彌補陰道鏡檢查的不足之處[8]。采用錐切術優點主要在于擴大檢測范圍，更好的進行宮頸鱗柱交界檢測和觀察，補充了陰道鏡觀測區域有限的不足。與陰道鏡下宮頸活檢相比，宮頸錐切術操作復雜、費用高、手術時間長、出血多、創傷較大，雖在宮頸上皮內瘤變檢測中占據權威地位，但并非為診斷CINⅢ的首選方式。

2 治療

2.1 宮頸環形電切術

宮頸環形電切術(loop electerosurgical excision procedure，LEEP)是1989年引進的在陰道鏡下治療宮頸病變的一種方法，是近些年來發展起來的相當便宜、安全的在局麻下操作的門診手術[9]。該手術采用高頻電刀快速切除宮頸移行帶及周圍的宮頸組織。通常采用環形線圈的直徑為20mm，切除病灶的深度約為15mm。LEEP可以連續而完整的切除宮頸轉化區，因此用于病理檢查的宮頸標本得以保留連續而完整。LEEP還具有手術操作簡單，宮頸切割速度快、創傷較小、手術時間短、出血少、安全有效，術后恢復快、操作可在門診進行等優點。同樣LEEP也存在缺點，因環形錐切的組織較淺，容易殘留宮頸病灶，并且切緣陽性率高，經常需二次治療；國外有研究[10]指出,LEEP術后早產和剖宮產總體風險增加，切除的椎體深度與出生時胎齡呈顯著線性反比關系，但與橫徑和椎體體積無顯著線性反比關系；LEEP術后病理診斷可被其切緣碳化標本所影響，最后可能造成對病理診斷及切緣判定的精確度要求更高的CINⅢ患者治療不足。因此對于宮頸病變范圍較大、陰道鏡檢查不滿意的CINⅢ患者不主張采用LEEP術。但對于年輕且有生育要求的CINⅢ患者，由于LEEP在手術操作及并發癥發生率方面具有一定優勢；在術后的宮頸癌篩查隨訪及二次手術方面，LEEP也更值得推薦。

2.2 宮頸冷刀錐切術

宮頸冷刀錐切術(cold knife conization，CKC)是治療宮頸病變的一種傳統的方法，其安全性和臨床價值是獲得證實和認可的，是目前臨床上常用的治療CINⅢ的方法之一。CKC是一種使用解剖刀由外向內錐形切除宮頸組織的手術，其錐切深度達到宮頸間質，錐高15-20mm。CKC既可明確宮頸的病變性質，又可以切除宮頸病灶作為一種治療方式，具有診斷和治療的雙重價值。CKC能較大范圍切除宮頸病變并能較完整保留錐切標本，使用解剖刀避免對手術切緣產生熱損傷或燒灼傷，因此充分保證了病理診斷結果的準確性，為臨床提供充分的、準確的病理分級、病變范圍及程度，而且該術式能在去除病灶的同時保留了患者生育功能[11]。可見CKC在盡可能的切除宮頸病變組織的同時保留子宮，有效預防治療過度和治療不足的發生。CKC缺點在于術后感染、術中術后出血及宮頸粘連等并發癥發生率均較高[12]。LEEP刀突出優勢使其在臨床上廣泛應用，且有meta研究[13]分析了LEEP、CKC，提出CKC治療后的早產和低出生體重風險顯著高于LEEP治療，其原因可能與CKC切除的組織體積大有關。CKC與 LEEP相比，具有獲得足夠無碳化的原始狀態的組織標本，標本邊緣診斷明確等優點，因此醫學界對LEEP能否完全替代CKC仍存在爭議。

2.3 宮頸普通電刀錐切術

宮頸普通電刀錐切術(general electrosurgical knife conization，EKC)切除范圍及基本原理與CKC大致相同，不同之處在于處理術中出血方式，EKC通過電凝宮頸創面取代宮頸縫合止血。然而因電流作用存在錐切標本切緣炭化現象，干擾了病變切緣殘留情況和病變浸潤深度的判讀，影響病理結果的準確性，醫療機界并未廣泛應用。為減小切緣碳化對病理結果判斷的影響，在原有的基礎上進行了改良，錐切前向宮頸注射氯化鈉溶液和腎上腺素混合液以減少創面滲血；宮頸筋膜內注入稀釋的垂體后葉素，減少術中出血，盡可能達到減輕電流對送檢標本的碳化作用，最大程度的降低對術后病理結果判讀的影響。并且改良宮頸電刀錐切術具有較好的切除和宮頸成型效果，減少了手術時長，有效降低術中術后感染、及宮頸粘連等并發癥的發生[14]，是一種切凈率高的治療CINⅢ的方法，并且其對宮頸微小浸潤癌、局部早期浸潤癌和腺癌的診斷率高[15]；與LEEP相比，改良EKC手術用時和術中出血量接近，具有和LEEP一樣的安全性和操作性，并且能獲得更大的病理標本，切緣陽性率方面低于LEEP[16]，值得臨床借鑒和推廣。

2.4 宮腔鏡宮頸錐切術

宮腔鏡宮頸錐切術(transcervical rsection of cervical lesion, TCRC)是近幾年發展起來的一種新興微創手術，目前國內只有少數醫院應用。TCRC是使用宮腔鏡電切環進行宮頸錐切，鏡體進入宮頸管內，在宮腔鏡直視下順時針從宮頸組織學內口向外切除一周，切除病變宮頸后無需縫合而以滾球電凝創面止血。TCRC借助宮腔鏡進入宮頸管發現并準確切除宮頸病變，同時完成診斷及治療，起到診斷、治療雙重作用。術后宮頸愈合，攣縮，宮頸變光滑，還可以同時對宮頸裂傷，頸管外翻、肥大等進行整形，達到美觀、治療的效果[17]。對于CINⅠ、Ⅱ級患者，LEEP手術優于TCRC，LEEP不能切到的深度而TCRC可達到并切除，因其進入宮頸管電切操作目的性強、止血準確，尤適用于CINⅢ級患者[18]。并且有研究[19]表明TCRC能夠徹底切除CINⅢ患者的宮頸病變，有效降低 CIN 的復發率，能夠較完好的保存宮頸機能，保留患者生育能力，是一個較為有效的手術方法，值得在臨床推廣使用。同樣，TCRC也存在一些明顯的缺點，例如組織碎片化和局部熱效應均可能影響術后病理診斷，目前臨床應用上能否替代其他宮頸錐切術尚存在一定的爭議。

2.5 宮腔鏡輔助宮頸冷刀錐切術

宮腔鏡輔助宮頸冷刀錐切術(hysteroscopic coagula tion adjuvant coldknifeconization, HCKC)是隨著先進的宮頸上皮內瘤變診斷技術的引入，而逐漸發展而來的一種較新型的錐切方式。HCKC是在CKC基礎上發展而來，錐切方法、錐切范圍及錐切深度與CKC大致相同，CKC通過宮頸縫合達到止血目的，HCKC無需縫合宮頸而是通過置入宮腔鏡，在宮腔鏡直視下電凝宮頸錐切術后創面止血，不僅保留了CKC的優點，而且增加了宮腔鏡直視下電凝止血的好處。因電凝部位為錐切術后的宮頸創面，送病理診斷的宮頸組織未受碳化作用，可見宮腔鏡電凝對最后病理結果無影響。HCKC術后可通過宮腔鏡檢查宮頸錐切范圍，必要時可以補充切除宮頸病變。有研究[20]表明，HCKC與傳統的CKC對比，HCKC治療CINⅢ止血效果更確切，可明顯減少術中出血量、縮短手術時長、降低術后出血率、提高高危型HPV轉陰率，術后并發癥發生率相對較低等優點。但目前該技術的臨床應用相對較少，無明確的指南支持，尚未得到廣泛的應用。

2.6 子宮頸切除術

子宮頸切除術是經陰道實施的介于錐切和全子宮切除術之間的一種手術方式。在充分暴露宮頸后，距宮頸外口上10～15mm處做一橫形切口，并向兩側及后方延伸切開，切口呈環形，切透黏膜層，切除宮頸后縫合[21]。宮頸切除術的手術范圍大，可能損傷臨近器官，手術操作相對復雜，患者創傷較大，目前臨床上已比較少用。主要用于圍絕經期或絕經后婦女，宮頸及陰道均不同程度萎縮，宮頸陰道部明顯短縮，甚至完全消失，宮頸與陰道穹隆失去明顯界限，或大面積 CINⅢ、CINⅡ～Ⅲ錐切術后或LEEP 術后復發、病變殘存、切緣陽性不適于再行宮頸錐切術的患者[22]。宮頸切除術最主要的優點在于對于不適合宮頸錐切的患者，保留了子宮，保留了生育功能。子宮頸切除術缺點在于其切除大部分宮頸組織，造成宮頸解剖的改變，對宮頸機能產生影響，降低了宮頸的防御能力，宮頸支撐作用減弱，使術后胎膜早破和早產概率升高[23]。

2.7 全子宮切除術

全子宮切除術是治療CINⅢ的一種傳統方式，但隨著近年來人們對微創治療理念的提高和人們對生活質量的高層次要求，CINⅢ治療首選全子宮切除術是不被接受的。在病灶復發或者病灶持續性存在的情況下可考慮使用全子宮切除術[24]。有文獻[25]指出絕經后女性的宮頸鱗柱交界退縮，使宮頸病變多位于宮頸管內。因此絕經后宮頸萎縮，穹窿消失造成錐切困難的患者，可直接進行子宮全切除術。其優點主要是切除整個子宮，無病變復發風險。筋膜外全子宮切除術操作復雜，手術創傷大，術后恢復慢，有研究[26]還指出其可能會導致患者卵巢功能損傷、改變患者的體內激素水平，使患者提前出現圍絕經期綜合征，出現血脂變化，骨質丟失、增加冠心病發病率、造成盆底功能障礙、性生活質量下降，同時因患者切除子宮喪失生育功能，給患者造成不可逆的生理及心理上負面影響。

2.8 保守治療

保守治療常見于妊娠期和合并癥多無法耐受手術的CINⅢ患者，通常使用定期細胞學檢查和陰道鏡檢查評估患者的病變級別，以確定下一步的治療方案。針對合并癥多無法耐受手術的患者，應充分保證患者的生命安全，在患者無法承受麻醉及手術打擊前，先采用保守治療，待患者合并癥得到有效控制，能耐受時再決定采用何種手術治療方式。對于妊娠期女性，根據美國陰道鏡檢查和宮頸病理學會(ASCCP)發布的2012年宮頸癌篩查指南，妊娠期CINⅢ轉變為宮頸癌的幾率較小，因此妊娠期間沒有宮頸浸潤癌表現者，不建議終止妊娠，可以每12周行一次宮頸細胞學檢查和陰道鏡檢查，待分娩6周后，根據細胞學及陰道鏡檢查結果重新評估宮頸病變，并根據病變程度，按非妊娠時處理。妊娠期保守治療的不足之處在于，雖然妊娠并不是加速宮頸病變的因素，但對于妊娠期CINⅢ患者有可能造成治療不足，導致其發展成浸潤癌，延誤治療。

3 小結

綜上所述，上述為CINⅢ診斷和治療的常見處理方式。CINⅢ診斷是結合宮頸癌篩查結果，以宮頸組織病理學檢查明確，而病理學檢查目前廣泛應用陰道鏡下宮頸多點活檢。組織病理學檢查明確診斷CINⅢ后，采用何種治療方式，以實現個體化治療，必須綜合考慮治療效果和患者年齡、生育情況、病變范圍以及技術條件。目前指南建議宮頸錐切適用于CINⅢ治療，隨著醫療技術的不斷發展和進步，產生了多種多樣的宮頸錐切術式，各有優缺點，然而最佳的宮頸錐切術式尚未有定論，仍然需要大量臨床研究去進一步證實。在CINⅢ治療中CKC、TCRC、HCKC、LEEP、EKC均有一定的手術療效。對于宮頸病變面積較大則建議行CKC，有宮腔鏡錐切設備的醫院可行HCKC。相對而言，CKC和HCKC可以更好的觀察標本切緣情況，而TCRC因錐切的組織碎片化，可能會影響對病情的進一步評估；HCKC保留了CKC的優點，并結合了宮腔鏡的優勢，是相對理想的一種錐切方式。對于年輕、有生育要求的CINⅢ患者的治療，治療的目的是確保清晰的切除邊緣，同時盡量減少對正常宮頸組織的切除，當排除宮頸管受累后可選擇LEEP、TCRC。對于要求保留生育功能、子宮頸陰道部短縮、病變范圍較大、LEEP 或 CKC 術后復發或病變殘留但無法采用錐切術的患者，可選擇宮頸切除術。對于宮頸穹隆萎縮及宮頸管回縮的絕經后女性，即使是行宮頸錐切術，有時也無法得到滿意的結果，可行全子宮切除。而對于妊娠期患者可先行保守治療，待分娩后再根據檢查結果按非妊娠期治療方式處理。