絨毛膜羊膜炎與新生兒不良結局研究進展

海日汗，楊曉彥

(內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特)

0 引言

絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis,CAM)分為臨床絨毛膜羊膜炎和組織學絨毛膜羊膜炎(histologic chorioamnionitis,HCA)，HCA是指病理學診斷為子宮內的炎癥狀態[1]，其特征是急性粒細胞浸潤至胎兒-母體面(絨毛膜、蛻膜)或胎兒組織(絨毛膜、羊水、臍帶)，包括絨毛膜板、絨毛膜、蛻膜、臍血管的炎癥，HCA只有胎盤檢查異常而無臨床表現，早產兒臨床絨毛膜羊膜炎的發生率為5%～10%，HCA由于較為隱匿，發生率為50%以上[2]。由于HCA發病隱匿，對母兒健康存在嚴重威脅。研究表明，HCA會導致產婦及新生兒不良結局，包括產后出血、傷口感染、子宮內膜炎、早產及早產后的腦損傷、腦癱、壞死性小腸結腸炎等[3]，導致母嬰不良結局，增加疾病治療費用。因此，對HCA的研究有重要的臨床意義。

1 絨毛膜羊膜炎與早產

近些年，圍產醫學和新生兒學迅速發展，改善了早產兒的預后。同時，早產發生率持續升高，使早產成為了發達國家最主要的胎兒死亡因素之一。近期一項針對1200例＜28周早產兒的研究表明，胎盤組織的微生物定植和HCAM以及臍帶血管炎癥與早產密切相關。根據微生物學數據，至少1/4的早產是由宮內細菌感染引起。孕周＜23周，培養陽性率達到79%。羊水中促炎細胞因子濃度升高，與早產相關，提示宮內炎癥通過促進局部細胞因子產生而激發早產。絨毛膜羊膜炎為母親或胎兒的炎癥反應，這種炎癥反應在孕早期就已經存在，孕婦常為無癥狀性亞臨床感染，但胎盤胎膜等卻存在感染的病理改變[4]。感染所致早產的發生機制主要為病原體侵入絨毛膜蛻膜間隙，釋放的毒素引起中性粒細胞及巨噬細胞增多，產生各種炎癥介質，如白介素1(IL-1)、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子(TNF)，激活前列腺素(Prostaglandins,PGs)合成系統，使前列腺降解酶活性降低，從而使前列腺素增多[5]，促進子宮收縮，同時可以產生蛋白水解酶，水解宮頸附近胎膜的細胞外物質，使組織的張力強度降低，膠原纖維降低，胎膜脆性增加，使胎膜破裂，導致胎兒早產[6]。

2 絨毛膜羊膜炎與新生兒疾病

2.1 CAM與新生兒呼吸窘迫綜合征

新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)研究證實，暴露于CAM的嬰兒發生RDS的風險降低，已有研究證實了HCAM降低RDS風險。但是，也有研究認為二者不相關。在＜34周的早產兒，胎兒胎盤炎癥成為RDS的保護性因素。動物實驗表明，產前感染促進胎兒肺成熟。例如，內毒素宮內注射，誘發宮內炎癥，促進羊胎肺表面活性物質的產生。動物實驗表明，羊膜腔內的IL-1和解豚脈原體都能促進肺成熟。有學者研究了724例＜30周的早產，發現同時發生CAM和臍帶血管炎的病例與只發生CAM病例相比，RDS風險降低。此后，有研究證實，診斷CAM和FIRS的嬰兒與單純診斷CAM無FIRS的嬰兒相比，發生RDS的風險增加，而且對外源性肺表面活性物質的替代治療效果不佳。相反的研究結論是，診斷CAM但無FIRS的嬰兒與無CAM的嬰兒相比，一旦罹患RDS，則CAM無FIRS的嬰兒病情相對更輕[7]。

2.2 CAM與新生兒腦損傷

據醫學研究發現，早產兒腦組織發育不成熟，尚無法完全發揮腦組織血流調控機制，發育期局部腦白質組織血氧供應不足、膠質前體細胞對腦組織受損的高敏性均與早產兒腦室區域白質軟化現象有關。腦組織炎性反應可造成髓鞘發育障礙，繼發腦白質發育不全，在早產兒運動缺陷機制中占據著重要作用[8]。提示絨毛膜羊膜炎通過釋放炎性細胞因子、加重局部腦組織缺血缺氧、對胎盤血液循環造成負面影響導致胎兒腦組織出血性或缺血性損傷。目前，有學者認為在妊娠期感染病變早期給予適當抗生素可有效降低圍產兒死亡率，延長孕齡，但另有學者認為給予抗生素雖然可改善炎性反應，但卻導致胎兒接觸感染性環境，不利于其生長發育，甚至可加重其腦損傷，建議在產前給予適當糖皮質激素，加速胎肺發育速度，可優化早產兒結局[9,10]。早產兒腦損傷是造成早產兒出現腦癱、運動功能缺陷等后遺癥的重要原因之一，而絨毛膜羊膜炎是誘發早產兒腦損傷的主要危險因素之一，因此需加強圍產期保健質量，避免在妊娠期及圍產期發生感染，特別是避免宮內感染，可有效保證良好妊娠結局。對于發生宮內感染后的圍產兒，應持續對其生命體征的監測，給予針對性治療措施，保證腦組織足夠的血液灌流量，診療操作應動作輕柔、準確，避免開展侵入性診療操作，并囑咐家屬在患兒出院后定期復診，接受隨訪，一旦發現異常情況，及時就診，有助于改善早產兒預后不良情況。

2.3 CAM與新生兒敗血癥

敗血癥是各種病原菌(致病菌和條件致病菌)通過各種途徑侵入血液循環并大量繁殖播散產生毒素和代謝產物，誘導細胞因子引起嚴重毒血癥，從而引起患兒全身性感染的疾病[11]。由于早產兒本身發育落后，免疫功能低下，其發病率及病死率均較高。并且早產兒臨床表現非常不典型，所以早期診斷和重視引起敗血癥的相關因素尤為重要[12]。國外一些學者研究認為絨毛膜羊膜炎誘發早產兒的炎癥反應，增加早發型敗血癥的發病率[13]。近年來也有學者研究發現絨毛膜羊膜炎，在早產兒是引起產后感染的作用機制[14]。絨毛膜羊膜炎是胎膜的急性炎癥，絨毛膜、羊膜甚至羊水受到感染引起，可以在宮內對胎兒進行感染，從而影響新生兒預后及生存質量。敗血癥早發型敗血癥(EOS)與感染垂直傳播相關，孕期或分娩時母體泌尿生殖道定植的微生物感染新生兒，導致新生兒在出生后7d出現敗血癥臨床癥狀和實驗室檢查結果異常。一項3094例嬰兒的隊列研究中，ACAM使EOS發病風險增加5.5倍。也有研究提示HCAM也會增加EOS的風險。CAM顯著增加EOS的風險，但是能降低晚發型敗血癥(LOS)風險。認為這一現象的機制是免疫反應增加，出生時的炎性反應可能保護新生兒。綜上所述，絨毛膜羊膜炎的發生在新生兒感染性疾病的發生，尤其在對早產兒的感染與敗血癥的發生中占有重要的地位，故在今后的工作中重視絨毛膜羊膜炎的發生對減少早產兒敗血癥有重要意義。

2.4 CAM與支氣管肺發育不良

一項研究顯示，CAM組肺發育不良發生率高達66.2%，同時胎膜早破發生率、早破時間均明顯高于非CAM組。因此，CAM是早產主要原因，而胎膜早破發生率、早破時間與CAM呈正相關。這是由于產前感染使各種炎性因子以及前列腺素水平增高，引起胎膜早破和早產，并且使胎兒暴露于宮內的炎性環境中，炎癥反應可造成肺損傷，從而不可避免的阻礙肺泡和肺血管的正常發育，導致支氣管肺發育不良(BPD)的產生[15]。而在深刻理解炎癥反應的過程中，細胞因子有重要的作用。該研究通過CAM組與非CAM組BPD發生率及羊水、臍血中IL-6、IL-8、TNF-α等細胞因子水平比較，顯示CAM組羊水、臍血IL-6、IL-8水平明顯高于非CAM組，同時CAM組BPD發生率明顯增高(P＜0.05)，提示BPD發生與CAM、羊水、臍血中IL-6、IL-8水平顯著相關，這與國外相關研究結論一致。IL-6、IL-8、TNF-α由單核-巨噬細胞系統、絨毛膜、羊膜細胞、滋養層細胞、蛻膜細胞等產生，并參與機體的炎癥反應，在CAM時，絨毛膜及羊膜、蛻膜以外，大量的炎癥細胞將產生更多的細胞因子。國外已有報道I-6、8，TNF-α在母體羊水中升高與BPD發生風險增加相應。該研究通過早產兒胎盤組織學及對羊水和臍血中細胞因子的檢測，隨訪早產兒BPD的發生，證實BPD發生與CAM及羊水、臍血中IL-6、IL-8水平密切相關。因而，臨床對于胎齡＜34周早產兒可通過及時檢測羊水或臍血中IL-6、IL-8水平變化，早發現、早干預BPD，可有效降低BPD嚴重并發癥的發生率。

2.5 其他

另外，絨毛膜羊膜炎還可導致新生兒支氣管肺發育不良、肺炎、腦白質軟化及腦室內出血有關。胎兒對炎癥的反應是復雜的，并且將取決于暴露的變量，即通常無法獲得的炎癥[16]。絨毛膜羊膜炎與新生兒疾病之間臨床關聯的未來研究將需要對胎兒暴露于炎癥的更好定義。所以，要更加重視這一疾病，找出更好的預防手段。

3 結語

綜上所述，宮內感染可發生于妊娠各個時期，而絨毛膜羊膜炎是一種常見的宮內感染性疾病，與早產以及新生兒疾病的病因、發病機制有著密切的聯系。胎盤炎癥與胎兒發育、新生兒疾病密切相關，炎癥因子在其中起重要的介導作用；在產科，分娩后及時進行胎盤和臍帶的病理學檢查以及對其炎癥程度進行分級、分期，同時結合臍血常規檢驗及細胞因子等檢測，可以有助于早期、快速、準確診斷宮內感染及炎癥反應存在與否，并為新生兒出生后的早期監測、治療提供依據。在現階段，重視早期預防和治療宮內感染，對于減少新生兒疾病的發生至關重要，已成為婦產科學、圍生醫學及兒科學所面臨的重大研究課題。相信在不久的將來，可以突破這一大難題。