尖銳濕疣治療進(jìn)展研究

馬深，尹方方，汪明

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充；2.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院/南充市中心醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肛腸科，四川 南充)

0 引言

尖銳濕疣( Condyloma Acuminatum，CA)是由不同基因類型的人乳頭瘤病毒(HPV)引起的表皮生長性病變，發(fā)生在男性和女性的肛門生殖器區(qū)域，超過90%的CA病例是由HPV 6型和11型引起的[1]。主要通過性傳播，性伴侶之間的傳播率為60%[2]。HPV 也可通過母嬰傳播，但這種情況很少見[3]。通過肉眼或醋白實(shí)驗可以診斷。CA皮損雖然是無痛苦的，但其不雅的外觀，常常給患者造成嚴(yán)重的社會心理問題[4]。目前治療CA主要手段是徹底去除表面疣體，提高自身免疫力已達(dá)到清除病毒的目的[5]。雖然治療方法較多，但復(fù)發(fā)率高仍然為臨床治療的難題。因此，臨床中結(jié)合患者的自身狀況以及不同的臨床表現(xiàn)，選擇何種治療手段顯得尤為關(guān)鍵。為充分了解各種治療的優(yōu)劣性，本研究將現(xiàn)有臨床上常用的CA治療方法綜述如下。

1 物理治療

1.1 冷凍治療

冷凍是一種傳統(tǒng)的物理治療方法，其原理是利用低溫造成細(xì)胞內(nèi)外冰晶形成，從而使細(xì)胞內(nèi)脫水，細(xì)胞膜類脂蛋白變性，血流受阻，導(dǎo)致病變組織缺血壞死，但是其只對肉眼可見疣體有效，對無新生物形成的潛伏感染和亞臨床感染無效[6]。因此，其復(fù)發(fā)率較高。Jahic通過對50名CA的女性患者進(jìn)性冷凍治療后，78%的生殖器疣消除，18%的治療失敗。最常見的副作用是滲出78%，腫脹72%，疼痛66%[7]。作為傳統(tǒng)的治療手段，冷凍治療具有價格低廉、毒副作用較小等特點(diǎn)，適用于疣體面積較大以及育齡期婦女的治療，缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高、治療后疼痛給患者帶來的影響。

1.2 光動力治療

5-氨基酮戊酸光動力療法( topical photodynamic therapy with 5-amin olaevulinic acid，ALA-PDT) 是 近年來治療 CA 的一種效果良好的新型治療方法。其原理是光敏劑作用于局部疣體后，選擇性地富集于病毒感染的異常增殖性病灶，經(jīng)一定波長的光照，光敏劑通過能量傳遞在攝取光敏劑的細(xì)胞內(nèi)生成活性氧，從而對該細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，選擇性地去除疣體，而對周圍正常組織不造成損傷[8]。李育勝[9]等將67名確診的CA患者，進(jìn)行ALA-PDT治療，連續(xù)3次為1個療程，療程前后對照觀察臨床療效。結(jié)果 ALA-PDT治療67例CA患者的有效率高達(dá)100%、痊愈率88.06%、疣體清除率96.84%、總復(fù)發(fā)率11.86%。由于光敏劑在粘膜部位吸收較為充分，因此PDT用于特殊腔道部位如尿道、肛內(nèi)、陰道內(nèi)CA治療，往往取得滿意的療效。有文獻(xiàn)報道ALA-PDT還能有效消除HPV潛伏或亞臨床感染[10]。

1.3 CO2激光治療

CO2激光治療的主要作用機(jī)制，在高功率激光下，通過生成的炭化生物、氣化和熱效應(yīng)凝固組織，以進(jìn)行切割操作，能夠到精準(zhǔn)操作和完全破壞疣體的作用[11]。其優(yōu)點(diǎn)是準(zhǔn)確性高、疼痛少創(chuàng)面小、愈合快等。其缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高，也有研究指出其有可能侵犯周圍組織，使其發(fā)展成為CA。王是[12]等通過CO2激光聯(lián)合光動力治療168例難治性尖銳濕疣，證實(shí)了其臨床效果。

1.4 溫?zé)嶂委?/h3>

溫?zé)嶂委熂膊〉脑碇饕抢梦锢硎侄问箼C(jī)體組織溫度升高，影響酶的活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞化學(xué)反應(yīng)速度，組織血管擴(kuò)張，加速血液淋巴循環(huán)，增強(qiáng)組織代謝與免疫作用，加速病變細(xì)胞壞死、凋亡。溫?zé)岑煼ㄒ渤３Ｓ糜谀[瘤疾病的治療。具有安全性高、無痛苦、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。毛祖豪[13]等用溫?zé)岑煼?lián)合10%聚維酮碘治療復(fù)發(fā)性尖銳濕疣，證實(shí)其安全有效。

1.5 電離子治療

電離子治療CA是一種傳統(tǒng)而又簡易的方法，它是利用高頻電流產(chǎn)生的電火花或電場快速改變，使組織內(nèi)離子處于振蕩狀態(tài)，破壞祛除病變組織，優(yōu)點(diǎn)是定位準(zhǔn)確，視野清晰，容易掌握燒灼深度，創(chuàng)面小愈合快，還有較好的止血作用[14]。其缺點(diǎn)是無法清除潛在感染的HPV及亞臨床感染，因此復(fù)發(fā)率高。大量文獻(xiàn)報道5- 氨基酮戊酸光動力療法聯(lián)合電離子治療尖銳濕疣治愈率高、復(fù)發(fā)率低。

2 局部治療

2.1 咪喹莫特

咪喹莫特是一種具有抗病毒活性的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。作為受體激動劑誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞向反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞呈遞病毒抗原的能力。5%咪喹莫特乳膏自1997年被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)以來，已經(jīng)成功地用于治療CA，有文獻(xiàn)報告了患者使用后35%-75%治愈率。然而較高的濃度，容易造成皮膚的出血、破潰。因此，Rosen[15]等通過多中心、隨機(jī)、雙盲對照試驗證實(shí)了3.75%和2.5%咪喹莫特軟膏對于CA療效好、副反應(yīng)小，同時報道了男性對咪喹莫特耐藥性優(yōu)于女性。

2.2 三氯醋酸

三氯醋酸是傳統(tǒng)治療尖銳濕疣的常用方法之一，它是一種具有腐蝕性、吸濕性、極易溶于水的無色液體，有腐蝕、收斂和消毒作用，但其腐蝕力較弱，僅達(dá)上皮層，而CA為上皮層病變。用藥后局部輕度水腫，組織變厚，24小時后局部上皮連同疣體病變一起脫落，脫落后底部上皮充血或有散在表淺出血，無需特殊處理，1周后基本恢復(fù)，修復(fù)面一般光滑。因此，常用于妊娠期女性的CA治療。有研究證實(shí)三氯醋酸聯(lián)合重組人α-2b干擾素凝膠對妊娠期尖銳濕疣患者的療效顯著、復(fù)發(fā)率較低。治療過程中，孕婦的妊娠進(jìn)展正常，胎兒發(fā)育情況良好均未受影響[16]。

2.3 綠茶多酚

綠茶多酚屬于綠茶提取物，其可通過抑止增殖、誘發(fā)凋亡和抑制 hpv 基因表達(dá)來治療CA[17]。具有抗炎、抗增殖、促凋亡和抗病毒的特性。15%的綠茶提取物是FDA 第一個批準(zhǔn)的治療 CA 的植物處方藥。安全性高、復(fù)發(fā)率低，但目前僅在美國和歐洲應(yīng)用于臨床。Tatti[18]等通過隨機(jī)、雙盲對照試驗，納入患者1004例，有效986例，16周后完成治療838例，所有CA患者的完全清除率分別為53.6%(G10%)和54.9%(G15%)(P＜0.001)。積極治療6周后，清除率出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。隨訪期間復(fù)發(fā)率低，各組間相似：分別為6.8%和6.5%。不良事件在各組間平均分布(30%的患者)。活動治療組局部癥狀較重，但程度較輕。結(jié)論綠茶多酚治療CA療效好，耐受性好。

2.4 鬼臼毒素

鬼臼毒素為鬼臼樹脂的提純物，作用原理通過抑制感染細(xì)胞分裂，進(jìn)而引起組織細(xì)胞壞死，達(dá)到破壞疣體細(xì)胞的目的。使用中需要小心地將該溶液涂抹在皮損上，并避免與健康皮膚接觸。臨床研究其清除率從45%到94%不等，常見的副作用包括疼痛、瘙癢、灼熱、糜爛和炎癥。Samantha[19]等肛門局部CA療效的mate分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與5%咪喹莫特乳膏和10%多酚E軟膏相比0.5%鬼臼毒素溶液被發(fā)現(xiàn)在達(dá)到CA完全清除方面最有效。既往對鬼臼毒素臨床使用安全性存在較多質(zhì)疑，丹麥最近一項長達(dá)10年的臨床試驗，證實(shí)了懷孕期間使用鬼臼毒素可能是安全的，它與不良胎兒結(jié)局的風(fēng)險增加無關(guān)[20]。

2.5 干擾素

干擾素具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒和抗增殖作用。臨床中干擾素常作為CO2激光、冷凍或手術(shù)等物理治療的輔助治療以防止復(fù)發(fā)。Castrillo[21]等研究了216例女性和 111 例男性CA患者，用IFN治療8～16周，有效率為81.5%，顯效率為 60%，復(fù)發(fā)率為 11.1%，證明IFN安全有效。全身使用干擾素，常引發(fā)不良反應(yīng)，并且無臨床可靠的證據(jù)證實(shí)其有效性[22]。因此，目前干擾素以局部用藥有主，作用CA物理療法的補(bǔ)充治療，有滿意的臨床效果。

3 系統(tǒng)藥物治療

3.1 卡介菌多糖核酸

卡介菌多糖核酸(BCG-PSN)是從BCG中得到的一種多糖核酸，有效成分主要為多糖、核酸等免疫原性物質(zhì)，通過多次反復(fù)接種刺激機(jī)體改變免疫狀態(tài)，提高機(jī)體抗病毒感染。左成忻[23]等通過隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，BCG-PSN可能通過影響IL-12 ,IFN-r 和 IL-4 ,IL-1等組成的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)從整體上調(diào)節(jié)Th1/Th2 免疫平衡和增強(qiáng)細(xì)胞免疫作用，以幫助機(jī)體抵抗病毒。

3.2 胸腺五肽

胸腺五肽(TP5)是其母肽的活性部位，其功能與胸腺生成素相同, TP5是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能選擇性誘導(dǎo)前T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T細(xì)胞而抑制B細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，可增加人外周血淋巴細(xì)胞的自發(fā)增殖以及抗原刺激下的增殖，并誘導(dǎo)IL-2的產(chǎn)生，對機(jī)體免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，能使過強(qiáng)或受到抑制的免疫反應(yīng)趨于正常[24]。李亞倫[25]等對47例CA患者運(yùn)用電灼聯(lián)合胸腺五肽治療，50例患者行電灼術(shù)。隨訪3-6月治療組患者在隨訪期間復(fù)發(fā)率為4.0%, 顯著低于對照組 (19.2%)。其具有半衰期短、安全性高等特點(diǎn)，值得臨床運(yùn)用。

4 其他治療

對于臨床中一些單發(fā)、巨大的疣體，外科手術(shù)治療仍然是首先。手術(shù)作為一種最傳統(tǒng)的治療方法，其常帶來創(chuàng)傷大、易感染、遺留瘢痕等并發(fā)癥。祖國醫(yī)學(xué)也有治療CA的特效藥物，如鴉膽子可以破壞細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，影響脫氧核糖核酸的形成，進(jìn)而清除HPV-DNA病毒[26]。除此之外，一些可以提高免疫力的中藥也在臨床中證實(shí)具有顯著的效果，如冬蟲夏草菌粉等。中西醫(yī)結(jié)合治療CA的臨床療效顯著。

由于該病與其他疾病相比具有社會屬性及私密性，治療過程漫長、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，常給患者造成一定的心理壓力，抑郁和焦慮發(fā)生率較高[27]。因此，在治療過程中應(yīng)采取必要的心理的干預(yù)。

5 預(yù)防

加強(qiáng)性健康知識教育的普及，杜絕不潔性行為的發(fā)生。正確使用安全套，可以降低CA等性傳播疾病的感染率。目前，國內(nèi)上市的HPV疫苗有三種；預(yù)防16、18型感染的二價疫苗；預(yù)防6、11、16、18型感染的四價疫苗；九價疫苗可以預(yù)防6、11、16、18、31、33、45、52、58型HPV感染。Orumaa[28]等在挪威、芬蘭一項接種HPV疫苗人群的回顧性分析總結(jié)出，接種疫苗人群罹患CA和宮頸癌的機(jī)率都有明顯的下降。我國由于HPV疫苗應(yīng)用時間較短，大規(guī)模的臨床評價和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)缺乏，仍需要進(jìn)一步論證。

6 結(jié)語

目前CA在我國仍然是多發(fā)的性傳播疾病。治愈率低、復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重影響患者的身心健康。當(dāng)前治療手段雖多樣化，但都有相對局限性。因此臨床中我們需要根據(jù)病人的不同情況，選擇合適的治療方法。一般來說，物理治療仍是主流治療方法，針對治療后復(fù)發(fā)率高，我們可以聯(lián)合局部藥物的治療；特殊人群如孕產(chǎn)婦，要選用安全性較高的藥物；免疫力低下的人群，要聯(lián)合系統(tǒng)藥物治療；易感人群，及時接種疫苗。隨著現(xiàn)在醫(yī)學(xué)水平的不斷提升，相信在未來CA定能被完全治愈。