乳腺癌成骨性骨轉移診療現狀與研究進展

趙若愚，朱文君，李慶霞

(1.河北省人民醫(yī)院腫瘤四科,河北 石家莊；2.華北理工大學研究生院，河北 唐山)

0 引言

乳腺癌是世界上女性最常見的惡性腫瘤之一，每年大約有120萬左右女性診斷為乳腺癌，大約有50萬人死于晚期乳腺癌，其中有65%～75%的乳腺癌患者合并有骨轉移，而首發(fā)骨轉移就占到27%～50%。現階段，雖然專家共識及相關指南對于乳腺癌骨轉移的診治有了全面提升，但是，當前乳腺癌骨轉移診斷、治療以及療效評價等方面還是過于籠統，乳腺癌骨轉移的類型主要是以溶骨性轉移為主，對于混合型及成骨性轉移的診治方面沒有作過多的闡述，通過查閱相關文獻，我們將乳腺癌成骨性骨轉移的機制、影像學檢查、治療以及療效評估等方面的研究進展作一綜述。

1 成骨性骨轉移的機制

1889年，英國 Paget 提出”種子-土壤”學說，強調了腫瘤細胞和靶組織之間的相互作用，認為腫瘤的轉移并不是隨機的，將乳腺癌細胞比作“種子”，骨微環(huán)境比作“土壤”，骨微環(huán)境為乳腺癌細胞的生長提供了必要的營養(yǎng)支持。發(fā)生骨轉移是由于腫瘤細胞與骨細胞在骨微環(huán)境中的相互作用，成骨細胞介導的骨形成與破骨細胞介導的骨重吸收被乳腺癌細胞產生的生長因子和細胞因子打破平衡，從而導致成骨性骨轉移及溶骨性骨轉移這兩種骨損傷的類型[1]。

目前乳腺癌成骨性轉移機制尚不明確，查閱相關文獻，考慮與成骨細胞特異性轉錄因子(Runx) 家族蛋白與腫瘤密切相關，其調控基因表達異常會導致腫瘤發(fā)生[2]。其中，Runx2是成骨細胞的轉錄因子，其參與成骨細胞的分化和骨組織的發(fā)育，如果Runx2缺乏會導致成骨細胞發(fā)育障礙從而影響骨的形成。Runx2可在成人乳腺的基底和腺上皮細胞中表達，通過調節(jié)相關的基因表達來參與乳腺的生長，同時，Runx2在乳腺癌細胞中也呈現出高表達[3]。此外，Runx2也是乳腺癌骨轉移的激活因子，其表達程度與乳腺癌細胞的惡性程度呈正相關，而與雌激素受體表達呈負相關，雌性激素可以調控乳腺癌細胞的增殖，Runx2主要調控乳腺癌細胞的分化與轉移，并且其在一定程度上可以抑制雌激素對乳腺癌細胞的調控作用。在激素受體陰性的乳腺癌患者中，其常常具有高表達性[4]。Gokulnath 等人證實Runx2在MDA-MB-231細胞系中就是轉錄激活因子-3( ATF-3) 的目的基因。在乳腺上皮細胞惡性轉化的過程中，PI3K-Akt信號通路具有重要作用，而該信號通路在其過程中就是通過下游信號分子Runx2實現的[5]。

2 影像學診斷

2.1 全身骨顯像(ECT)

根據放射性核素示蹤技術，在人體內注入放射性的藥物，在ECT下正常組織和發(fā)生病變組織顯現出不相同的放射性濃聚影，從而判斷是否發(fā)生轉移。ECT屬于功能性顯像，具有高靈敏度的特點，對于早期骨轉移的診斷具有重大意義，與其它影像學檢查相比能夠提前3～6個月[6]。對于未發(fā)生骨相關事件(SREs)的骨轉移患者，骨轉移病灶能在初期就可以清楚地被檢測出。但是ECT的特異性較X線及CT差，并不能判斷是溶骨性還是成骨性骨轉移。此外，骨掃描還具有“閃爍現象”，對于放化療后的腫瘤患者，雖然臨床上表現好轉，但在復查時卻表現為暫時性的濃聚范圍增大，這個現象是一過性的，經過一段時間后會得到改善或消失，并且這些患者在之后的隨訪中也被證實為治療有效。但這種”閃爍現象”帶來骨轉移灶惡化的假象會對療效評估帶來誤導，基于上述情況，ECT對于療效評估無法作出判斷，適合作為篩查。

2.2 X線及CT

X線及CT平片都可以看到轉移病灶骨結構的改變，能夠分辨成骨及溶骨，但X線有時因為圖像重疊觀察困難，已逐漸被CT替代。 CT相比X線對骨皮質破壞的診斷較為敏感，可顯示骨質破壞范圍及軟組織受累的情況。對于成骨性轉移，X線與CT均表現為結節(jié)狀、棉團狀、磨玻璃狀的高密度影。一項回顧性研究[7]結果顯示，CT對于胸腰椎成骨性及破骨性骨轉移瘤的診斷具有高敏感性及低的假陽性率，出現假陽性主要有兩個方面：成骨性轉移瘤病例中的退行性變化和溶骨性轉移瘤病例中的骨質疏松區(qū)域。CT的優(yōu)勢在于可以通過調節(jié)窗寬窗位建立骨窗，從而可以清晰地辨別骨轉移的類型，還可以通過三維重組從多平面觀察骨骼，尤其是肋骨，從而更清晰地顯示出骨轉移灶。并且在2014年乳腺癌骨轉移專家共識里提到，CT可以用于骨轉移治療的療效評價。

2.3 核磁共振(MRI)

相比CT、X線，MRI不能清楚辨別骨轉移的類型，但在一些META分析[8-9]里表明MRI在骨轉移灶檢出方面的表現比骨掃描和CT更為精確。MRI對于水及脂肪組織有更好的觀察能力，因此，對于脊柱骨轉移的患者，可以通過MRI來進一步明確有無脊髓受壓的情況。但對于乳腺癌骨轉移的效評價方面仍需臨床試驗進一步驗證[10]。

2.4 18F-FDG PET/CT

與骨掃描相比，18F-FDG PET/CT具有較高的敏感度、特異度和符合率，但對于成骨性病灶的檢出程度比溶骨性病灶較低，這是因為成骨性病灶的葡萄糖代謝不如溶骨性病灶旺盛[11]。18F-FDG PET/CT對于溶骨性和骨髓內轉移的病灶診斷優(yōu)勢明顯，對于單純成骨性病 變探測效率較低[12]。因此，18F-FDG PET/CT顯像并不能替代骨掃描，但兩者可以相互補充，有助于骨轉移灶的全面檢出。PET/CT在骨轉移診斷的價值有待進一步研究，臨床并不作為常規(guī)推薦[13]。

治療：乳腺癌骨轉移以溶骨性居多，容易發(fā)生疼痛加劇、高鈣血癥、脊髓壓迫、病理性骨折等骨相關事件(SREs)，針對骨轉移灶應及時積極治療，可以通過局部放療及雙磷酸鹽治療，也可通過手術針對病理性骨折及脊髓壓迫等癥狀進行干預。但是，作為穩(wěn)定的成骨性轉移患者，是否也同樣需要積極治療呢，對骨轉移灶進行局部放療的目是為了預防或減輕因骨轉移病灶帶來的癥狀或功能障礙，而大部分成骨性骨轉移的患者是沒有骨痛、骨折等SREs發(fā)生，對于這一部分病人，尚沒有共識及相關文獻證實放療的效益，此外，雙磷酸鹽是否有必要應用呢，查閱文獻，雙磷酸鹽對于骨相關事件的預防及緩解有著很大的作用，有文章表明超過50%未應用雙膦酸鹽的骨轉移的患者，兩年內會發(fā)生≥1 件骨并發(fā)癥的事件，一項實驗研究在實體腫瘤骨轉移的患者，包括肺癌、腎癌、前列腺癌和乳腺癌，在未用雙磷酸鹽中，骨并發(fā)癥包括：病理性骨折、椎體壓縮、腫瘤引起的高鈣血癥及骨痛，其發(fā)生率都明顯高于應用雙磷酸鹽組[14]。同時有研究實驗表明[15]唑來膦酸在體外可以抑制前列腺癌細胞的增殖及誘導凋亡，從而減少成骨性轉移，并且成骨性轉移也會刺激破骨細胞的激活，對于乳腺癌細胞也可能會有上述抑制的可能。此外，查閱相關文獻，雙磷酸鹽在減輕和預防骨相關事件之外也具有延遲或預防骨轉移發(fā)生的作用，AZURE[16]試驗研究發(fā)現，對于早期乳腺癌的患者，在標準輔助治療的基礎上應用唑來膦酸可以降低骨轉移的發(fā)生。除此之外，雙磷酸鹽還具有直接或和間接的抗腫瘤效應，并且與化療藥、內分泌藥、放療等具有協同效應。有不少試驗研究[17-21]都在表明雙磷酸鹽在骨轉移的預防、抗血管、抗腫瘤以及與放療、化療和內分泌治療的協同作用等方面表現出一定的使用價值。雙磷酸鹽有著一系列的好處，那我們是不是對于成骨性轉移就要必須使用呢？我們查閱這些文獻發(fā)現大部分試驗都是基于小型臨床研究，大型的臨床數據仍然欠缺，并且，試驗僅僅是以骨轉移為研究，并沒有具體細分為是溶骨性還是成骨性轉移，乳腺癌骨轉移主要是以溶骨性為主，因此，上述研究可以認為大部分主要是針對溶骨性轉移的數據結果進行討論，對于成骨性的療效并不一定有顯著效果。乳腺癌成骨性骨轉移本身不易引起骨相關事件，且本身屬于穩(wěn)定狀態(tài)，在PET-CT中發(fā)現成骨性病灶的代謝活性要明顯低于溶骨性病灶和混合性病灶[22]，并且在2014版《乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識》里也提到，對于預防骨轉移目前是不推薦使用雙磷酸鹽的。此外，有專家認為對于乳腺癌成骨性轉移的患者，積極治療原發(fā)腫瘤要比局限在骨轉移的治療上效果好，有研究表明[23]患者出現內臟轉移時間推遲半年及以上，患者的預后就會有明顯改觀，而針對預防內臟的轉移，尚沒有充足的試驗證明雙磷酸鹽是有效的，所以應該積極針對乳腺癌進行全身藥物治療，此外，雙磷酸鹽具有一些列副反應，如果患者沒有骨折、骨痛等骨相關癥狀，并且是作為一種穩(wěn)定的成骨性轉移，過早應用雙磷酸鹽對于患者的生活質量和經濟負擔可能都會帶來影響。因此，基于上述情況，對于乳腺癌成骨性骨轉移的患者，是否有必要應用唑來膦酸目前尚無定論，仍需大量循證醫(yī)學證據來證實。

3 療效評價

目前乳腺癌成骨性骨轉移的療效評價標準仍未達成共識，1981 年世界衛(wèi)生組織WHO是以X線作為骨轉移療效評價手段。認為溶骨性骨轉移病灶治療后出現鈣化屬于部分緩解(partialresponse，PR)；而成骨性骨轉移病灶的骨質密度降低屬于PR。原有病灶的擴大和(或)出現新的病灶均視為疾病進展(progressive disease，PD)[24]，上述也提到了，隨著技術發(fā)展，CT目前已逐漸替代X線用于乳腺癌骨轉移的療效評價，目前療效評價大多數人仍沿用WHO的評價標準，但此方法仍有不足之處，孟祥穎、宋三泰[25-26]研究發(fā)現，對于乳腺癌成骨性骨轉移的患者，骨轉移灶出現鈣化，成骨性病灶增大、增多也屬于PR的表現，而成骨性轉移病灶的骨質密度減低，出現溶骨性改變，則是病情進展的表現。他們認為對于乳腺癌骨轉移的患者，無論是成骨性還是溶骨性，在治療過程中出現新的成骨性病灶或者在原來病灶基礎上有成骨性修復，都不屬于病情進展的表現，如果患者在治療期間骨轉移灶既沒有出現鈣化，也沒有出現溶骨現象，則屬于病情穩(wěn)定(stable disease，SD)。

而針對上述SD或PR的患者就需按照“效不更方”的原則繼續(xù)當前治療，不可輕易改變治療方案。

乳腺癌成骨性骨轉移的相對較少，目前仍缺乏數據研究，但基于綜上所查相關文獻，對于乳腺癌患者，可先用ECT篩查是否有骨轉移，再進行CT檢查，尤其是骨窗CT來確定骨轉移的類型并用來作基線評估，對于乳腺癌成骨性骨轉移的患者，再針對患者激素受體情況、HER-2受體情況進行相應的化療、內分泌治療及靶向治療，對于有骨痛或病理性骨折危險的可進行局部放療或應用雙磷酸鹽治療，而的對于沒有骨痛、脊髓壓迫等骨相關事件的患者，雙磷酸鹽的應用仍然尚無定論。治療期間用CT作療效評估，對于病灶出現溶骨性改變的，應更改治療方案，而病灶出現鈣化，成骨性病灶增多、增大，或者及沒有出現鈣化也沒有出現溶骨性改變的這類患者，按原方案繼續(xù)治療。目前乳腺癌成骨性轉移診療尚未達成共識，仍需要大量的臨床數據來進一步指導我們的診療思路。