睡眠剝奪在心肌缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展

向祖金 張靜 李奇 鄭濤 楊簡(jiǎn)

1三峽大學(xué)人民醫(yī)院·宜昌市第一人民醫(yī)院（湖北宜昌443003）；2三峽大學(xué)心血管病研究所（湖北宜昌443003）

《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》概要［1］指出，我國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，估計(jì)現(xiàn)有心血管病患者2.9億，其中冠心病1 100萬(wàn)，而冠心病控制不佳極易進(jìn)展為急性心肌梗死，其致死致殘率較高，給社會(huì)和醫(yī)療保健體系帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。早期血運(yùn)重建是其首選治療策略，包括用藥物溶栓、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等方法來(lái)及時(shí)恢復(fù)心肌血流灌注，但同時(shí)也會(huì)造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷，即心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia/reperfusion injury，MI/RI）。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪（sleep depriva?tion，SD）與心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。睡眠剝奪指人因環(huán)境或自身原因喪失了所需睡眠量（一般指24 h內(nèi)的睡眠時(shí)間<6～8 h）的過(guò)程和狀態(tài)，根據(jù)不同標(biāo)準(zhǔn)可分為完全睡眠剝奪和部分睡眠剝奪；快動(dòng)眼睡眠剝奪和非快動(dòng)眼睡眠剝奪；急性睡眠剝奪和慢性睡眠剝奪；慢波睡眠剝奪和快波睡眠剝奪［2］。本文將對(duì)SD在MIRI發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制以及治療進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 睡眠剝奪對(duì)心肌缺血再灌注損傷的影響

1.1 相關(guān)流行病學(xué)研究 LAUGSAND等［3］以具有入睡困難、保持睡眠困難或具有睡眠不足癥狀，且這些癥狀影響工作表現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)，入選52 610例男性和女性為研究對(duì)象行前瞻性研究，以首次發(fā)生心肌梗死發(fā)生為終點(diǎn)，進(jìn)行為期11.4年的隨訪。結(jié)果表明，睡眠障礙人群急性心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較睡眠正常組增加了27%。HSU等［4］基于中國(guó)臺(tái)灣國(guó)民健康保險(xiǎn)研究院數(shù)據(jù)庫(kù)的100萬(wàn)人的資料進(jìn)行隊(duì)列研究顯示，失眠與未來(lái)心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。另一項(xiàng)針對(duì)379例ST段抬高型心肌梗死患者隨訪3個(gè)月的研究結(jié)果顯示，每天睡眠時(shí)間<6 h組的患者全因病死率較正常睡眠組（每日睡眠時(shí)間為6～8 h）明顯升高［5］。由此可見(jiàn)，睡眠剝奪在冠心病、心肌梗死的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要調(diào)節(jié)作用，而其在MI/RI過(guò)程中的影響也逐漸被揭示。值得注意的是，最近由ZHENG等［6］完成了覆蓋近48萬(wàn)中國(guó)成年人的前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)納入對(duì)象進(jìn)行為期10年的隨訪，揭示失眠的確是心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與對(duì)照組比較，有1個(gè)和3個(gè)失眠癥狀的人發(fā)生缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)分別增加13%和22%。這揭示了早期篩查和干預(yù)失眠癥狀對(duì)MI/RI的重要性。

1.2 SD加重MI/RI JEDDI等［7?8］對(duì)大鼠進(jìn)行96 h快動(dòng)眼睡眠剝奪，在MI/RI模型中研究SD對(duì)缺血再灌注損傷耐受性影響，結(jié)果表明，SD組大鼠較睡眠正常組大鼠心肌損傷更明顯，心功能恢復(fù)更慢。YUAN等［9］研究發(fā)現(xiàn)，與正常睡眠組比較，SD組大鼠的心肌梗死面積/危險(xiǎn)區(qū)面積（IA/AAR）顯著增大，心肌紊亂更明顯，心功能降低更明顯。這表明SD從結(jié)構(gòu)和功能方面加重MI/RI。ZOLADZ等［10］研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪96 h后，雌性大鼠的心肌梗死面積較對(duì)照組增大，而且心肌收縮和舒張功能進(jìn)一步惡化；而雄性大鼠與對(duì)照組相比無(wú)明顯變化。該研究結(jié)果表明，睡眠剝奪可能是以性別依賴(lài)的方式加重MI/RI。此外，KRONHOLM等［11］也發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)間是女性心血管疾病病死率和發(fā)病率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而男性則不然。因此，SD對(duì)MI/RI的影響是否存在性別依耐性有待進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

1.3 SD預(yù)處理對(duì)MI/RI的保護(hù)作用 盡管上述研究表明SD對(duì)MI/RI產(chǎn)生了嚴(yán)重影響，但最近研究發(fā)現(xiàn)急性睡眠剝奪（acute sleep deprivation，ASD）預(yù)處理在MI/RI發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮著截然不同的保護(hù)作用。PARSA等［12］發(fā)現(xiàn)，ASD預(yù)處理可有效減少大鼠的心肌梗死面積。同時(shí)，該課題組另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ASD預(yù)處理能抑制炎癥反應(yīng)，減輕大鼠心肌損傷，改善非梗死區(qū)血流動(dòng)力學(xué)［13］。這些結(jié)果均表明，ASD預(yù)處理可以有效改善心肌缺血再灌注引起的心肌損傷。

2 SD影響MI/RI的機(jī)制

目前有關(guān)SD對(duì)MI/RI的影響機(jī)制研究較少，主要?dú)w納如下：

2.1 NOS?NO途徑 雖然內(nèi)皮一氧化氮合酶（en?dothelial nitric oxide synthase，eNOS）衍生的一氧化氮（nitric oxide，NO）具有保護(hù)作用，但其在缺血期間的累積卻表現(xiàn)出心臟毒性作用［14］。JEDDI等［7］發(fā)現(xiàn)SD后誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）水平增高，最終導(dǎo)致MIRI進(jìn)一步惡化，iNOS選擇性抑制劑氨基胍后能減輕SD后MIRI損傷。PARSA等［12?13］也認(rèn)為ASD預(yù)處理通過(guò)GABA?A受體減少NO的產(chǎn)生從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。這些均表明，睡眠剝奪可能通過(guò)增加iN?OS生成，增加NO含量而加重MIRI。

2.2 凋亡途徑 JEDDI等［7］發(fā)現(xiàn)SD大鼠心肌缺血再灌注后凋亡指數(shù)（如Bax/Bcl?2）顯著增加。YU?AN等［9］也發(fā)現(xiàn)SD大鼠缺血再灌注后細(xì)胞凋亡蛋白酶3（Caspase?3）及Bax/Bcl?2升高，褪黑素（mela?tonin，MT）水平降低。已有研究［15］表明，MT不僅可以通過(guò)降低細(xì)胞膜的通透性、穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)而抑制細(xì)胞凋亡，而且可以通過(guò)激活線粒體鉀通道而抑制調(diào)亡［16］。這些均表明SD還可通過(guò)調(diào)控凋亡相關(guān)反應(yīng)來(lái)加重MI/RI。

2.3 GABA?A受體途徑 γ?氨基丁酸（γ?aminobu?tyric acid，GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在杏仁核和中央核中高度表達(dá)［17］，而杏仁核和中央核是邊緣系統(tǒng)中連接心理狀況和心血管系統(tǒng)的關(guān)鍵區(qū)域［18］。PARSA等［12?13］認(rèn)為ASD預(yù)處理通過(guò)GABA?A受體減少一氧化氮的產(chǎn)生、抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

2.4 其他 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（sleep ap?nea syndrome，SAS）是導(dǎo)致SD的常見(jiàn)原因，李杰茹等［19］研究發(fā)現(xiàn)，SAS患者通過(guò)血漿中脂聯(lián)素（adi?ponectin，APN）水平變化而影響心功能。同時(shí)，近年來(lái)多項(xiàng)研究均表明，SD可以通過(guò)炎癥，免疫，代謝，氧化應(yīng)激，內(nèi)皮功能紊亂，自主神經(jīng)功能紊亂，晝夜節(jié)律紊亂等多重機(jī)制影響心血管疾病的進(jìn)程［20］。這些因素是否也參與了SD對(duì)MI/RI的影響過(guò)程有待進(jìn)一步驗(yàn)證。YUAN等［9］發(fā)現(xiàn)SD可能通過(guò)激素紊亂、炎癥及內(nèi)皮功能障礙等加重MI/RI。此外，ZOLADZ等［10］發(fā)現(xiàn)SD可能通過(guò)抑制ERK磷酸化，最終加重雌性大鼠MI/RI。

3 SD合并MI/RI的治療進(jìn)展

3.1 MT治療SD合并MI/RI MT是松果體中產(chǎn)生的一種晝夜節(jié)律內(nèi)分泌分子，最初被認(rèn)為是控制晝夜節(jié)律的關(guān)鍵因素［21］。隨后多項(xiàng)研究均表明，外源性MT對(duì)治療成人原發(fā)性及繼發(fā)性睡眠障礙療效顯著［22?23］。近年來(lái)，褪黑素在心血管疾病中的作用已成為研究熱點(diǎn)，而且在MI/RI中的多重保護(hù)作用及良好的治療前景已引起廣泛關(guān)注［24］。MT受體激動(dòng)劑雷美替龍是一種被批準(zhǔn)用于治療失眠的口服藥物，實(shí)驗(yàn)表明其可能通過(guò)MT受體參與線粒體鉀通道激活從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用，減少心肌梗死面積［16］。Neu?p11是一種新型MT受體激動(dòng)劑，能夠促進(jìn)MT的表達(dá)，通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制細(xì)胞凋亡，改善心肌細(xì)胞的形態(tài)和節(jié)律；同時(shí)還可以減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生和保護(hù)線粒體功能而改善MI/RI［15］。另一方面，因其獨(dú)特的睡眠改善作用及心肌保護(hù)作用，雷美替龍、Neu?p11等有望成為治療SD合并MI/RI的理想藥物。

3.2 中草藥治療SD合并心MI/RI 隨著社會(huì)節(jié)湊明顯加快，競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，冠心病合并抑郁、焦慮、失眠等情況也逐漸增多。這些因素影響著冠心病的發(fā)生發(fā)展，甚至誘發(fā)心梗，導(dǎo)致MI/RI。西醫(yī)往往將心血管藥物與抗抑郁、鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物聯(lián)用，其作用持續(xù)性、耐藥性及成癮性未得到有效解決。中醫(yī)則認(rèn)為心主血脈，心主神志，冠心病等發(fā)生時(shí)心之氣血陰陽(yáng)受損，痰濁淤血堆積。心主血脈和心主神志功能異常可出現(xiàn)“雙心”異常，活血安神方有活血祛瘀，調(diào)心安神的功效，其可能通過(guò)調(diào)節(jié)激素紊亂、炎癥及內(nèi)皮功能障礙等改善胸悶心痛，煩躁失眠等癥狀［9］。中草藥具有獨(dú)特的抗氧化、抗炎、抗凋亡、保護(hù)線粒體、促進(jìn)血管生成等作用［25］，并可以顯著改善失眠癥狀［26］，因此在治療SD合并MI/RI中具有良好的應(yīng)用前景。

3.3 針灸等傳統(tǒng)療法治療SD合并MI/RI 針灸等傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在疾病非藥物治療中發(fā)揮著獨(dú)特作用，張澤等［27］對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，是治療冠心病心絞痛的有效方案，且優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)藥物治療，涂杰等［28］發(fā)現(xiàn)，電針內(nèi)關(guān)穴可明顯改善大鼠體外循環(huán)后的心功能，減少再灌注后引起的心肌炎性反應(yīng)。而且有研究表明，通督調(diào)神針?lè)茱@著改善失眠癥患者睡眠及心理狀態(tài)［29］。因此，針灸等作為傳統(tǒng)非藥物治療的典范，治療SD合并MI/RI患者的價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

3.4 注重SD病因治療 SD常由于精神心理障礙引起，因此早期積極的心理疏導(dǎo)尤為重要。SAS患者的積極正壓通氣治療，可以提高APN水平，改善心功能［19］。SAS患者行PCI術(shù)前加載負(fù)荷劑量阿托伐他汀治療，有助于預(yù)防術(shù)后炎癥反應(yīng)并改善心臟功能［30］。

4 總結(jié)與展望

SD與MI/RI的相關(guān)性已通過(guò)大量病例對(duì)照研究證實(shí)，但其具體機(jī)制研究仍待深入。目前僅有部分研究表明，SD可能通過(guò)NOS?NO途徑、自噬途徑、GABA?A受體途徑及其他途徑影響MI/RI。其實(shí)，SD在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中研究起步較早，研究也相對(duì)深入。已有研究表明SD通過(guò)改變兩種主要表觀遺傳標(biāo)記的大腦皮質(zhì)基因組分布（DNA甲基化和羥甲基化）而發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)［31?32］。SD是否會(huì)引起DNA損傷，是否會(huì)通過(guò)非編碼RNA調(diào)控或蛋白翻譯后修飾等參與MI/RI進(jìn)展目前尚未明確。同時(shí)，當(dāng)前研究均在探究SD引起MI/RI后血壓、心率等功能學(xué)變化的機(jī)制，而通過(guò)心肌超微結(jié)構(gòu)等形態(tài)學(xué)改變來(lái)影響MI/RI的機(jī)制研究目前尚未起步。睡眠障礙會(huì)引起晝夜節(jié)律基因的表達(dá)異常［33］，而且多項(xiàng)研究表明晝夜節(jié)律基因（BMAL1，CLOCK等）與糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成密切相關(guān)［34?36］，因此我們有必要深入發(fā)掘晝夜節(jié)律基因?qū)D及MI/RI的作用機(jī)制，待基因診斷及治療時(shí)代全面開(kāi)啟時(shí)為本病的基因治療提供必要支撐。

值得深思的是，盡管目前SD對(duì)MI/RI的影響已獲得廣泛認(rèn)同，但對(duì)SD的早期干預(yù)仍未引起足夠重視，ZHENG等［6］的研究為此敲響了警鐘。且鑒于傳統(tǒng)中草藥及針灸等非藥物療法對(duì)“雙心”異常的獨(dú)特作用，值得被加速開(kāi)發(fā)利用。