?？颂婺嶂委烢GFR突變型晚期NSCLC的療效

陳海峰

由于空氣污染、人口結(jié)構(gòu)日趨老齡化及生存環(huán)境惡化，肺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，且病死率較高。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)發(fā)表的2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)［1］結(jié)果顯示，肺癌新發(fā)病例占所有癌癥患者的11.6%，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的18.4%。肺癌分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC約占80%～85%［2］。隨著個(gè)體化治療理念的提出與完善，精準(zhǔn)治療正逐步替代傳統(tǒng)放化療，成為基因突變型患者治療的首選［3］。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是其中探索最深入、應(yīng)用最廣泛的小分子靶向藥物，療效顯著。本文回顧性分析92例接受埃克替尼治療的EGFR突變型晚期NSCLC的臨床資料，評(píng)估其療效及對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年2月至2017年7月本院收治晚期NSCLC患者92例。男38例，女54例；年齡49～95歲，平均年齡（69.1±9.3）歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)肺穿刺活檢或手術(shù)病理檢測(cè)確診為NSCLC；經(jīng)EGFR基因檢測(cè)，明確為EGFR突變類(lèi)型；ECOG評(píng)分為0～3分；按照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)肺癌分期第7版標(biāo)準(zhǔn)，分期為ⅢB或Ⅳ期。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)合并其他惡性腫瘤；合并嚴(yán)重胃腸道、心、肺、腦部、腎、血液等系統(tǒng)疾?。痪哂袊?yán)重精神性疾病，智力障礙，無(wú)正常民事行為能力的患者；正處于哺乳期、妊娠期婦女；依從性差，無(wú)法堅(jiān)持的患者。

1.2 治療方法 所有患者均口服鹽酸?？颂婺崞ㄘ愡_(dá)藥業(yè)股份有限公司）治療，125mg/次，3次/d，空腹或與食物同服，服藥期間定期監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、心電圖、血壓。一直服用至患者疾病明顯進(jìn)展、或不能耐受不良反應(yīng)為止。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià) 按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤縮?。?0%；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤縮?。?0%，增大＜20%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤增大＞20%?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+ PR+SD+PD）×100%。

1.4 營(yíng)養(yǎng)狀況檢測(cè) 治療4周后，分析并比較兩組患者的體重指數(shù)（BMI）、白蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）、前白蛋白（PA）4項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)。血常規(guī)采用邁瑞B(yǎng)C-6800全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)。白蛋白、前白蛋白采用貝克曼全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 免疫功能檢測(cè) 抽取5ml靜脈血置于肝素抗凝管中，4h內(nèi)檢測(cè)CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+水平。采用BD流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.6 藥物不良事件 每1～2個(gè)月行血常規(guī)、糞、尿常規(guī)和生化檢查，隨訪(fǎng)記錄毒性反應(yīng)。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)第4版評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法計(jì)算中位PFS，組間比較采用Log-Rank法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效影響因素分析 結(jié)果顯示總體人群PR占31.5%（29/92），SD占65.2%（60/92），PD占3.3%（3/92）。ORR為31.5%，DCR為96.7%。19外顯子缺失突變的患者ORR顯著優(yōu)于21外顯子L858錯(cuò)義突變及非經(jīng)典突變（P＜0.05），不吸煙的患者DCR明顯優(yōu)于吸煙患者（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同臨床特征患者治療效果比較

2.2 遠(yuǎn)期療效影響因素分析 91例患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為14.0個(gè)月，女性、腺癌、ECOG評(píng)分低的患者中位PFS高于男性、鱗癌、ECOG評(píng)分高的患者（P＜0.05）?？傮w人群PFS生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。

圖1 91例埃克替尼治療EGFR突變型晚期NSCLC患者的PFS生存曲線(xiàn)

2.3 不良反應(yīng) 入組患者常見(jiàn)不良反應(yīng)有皮疹、腹瀉、肝功能損傷、口腔潰瘍、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、食欲減退、間質(zhì)性肺炎等，主要為1～2級(jí)，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，見(jiàn)表2。

表2 患者治療期間不良反應(yīng)（n）

2.4 營(yíng)養(yǎng)狀況 治療4周后，PR組4項(xiàng)指標(biāo)均明顯升高，與治療前比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SD組患者治療后4項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)變化（P＞0.05）；PD組患者治療后4項(xiàng)指標(biāo)均明顯下降，與治療前比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療4周后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（±s）

表3 治療4周后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前相，*P＜0.05

療效組 n BMI（kg/m2） ALB（g/L） Hb（g/L） PA（mg/L）PR組 治療前 29 20.04±3.45 30.19±2.63 101.35±11.47 267.13±70.41 治療后 22.47±3.28* 33.47±2.64* 114.09±14.40* 300.76±88.30*SD組 治療前 60 20.21±3.08 30.12±2.28 101.23±11.09 267.13±70.41 治療后 20.57±3.14 30.59±2.12 100.09±10.74 264.76±65.30 PD組 治療前 3 20.00±2.54 30.24±2.49 100.87±11.04 267.13±70.41 治療后 18.10±2.48* 25.54±2.62* 94.09±10.43* 214.76±64.30*

2.5 免疫功能 治療4周后，PR組患者CD4+、CD4+/CD8+水平明顯升高，CD8+水平明顯降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SD組患者治療后3項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著變化（P＞0.05）；PD組患者治療后CD4+、CD4+/ CD8+水平明顯降低，CD8+水平明顯升高，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療4周后免疫功能比較

3 討論

肺癌是臨床上最為常見(jiàn)且病死率最高的惡性腫瘤。多數(shù)患者為NSCLC，約75%患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為中晚期［4］，失去行根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。傳統(tǒng)的治療理念是接受含鉑雙藥細(xì)胞毒藥物治療［5］，聯(lián)合或者不聯(lián)合局部放療。然而放化療在殺傷腫瘤組織的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常組織和細(xì)胞造成損傷，機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+等水平受到影響，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能及營(yíng)養(yǎng)狀況下降，不利于放化療療效及治療的延續(xù)［6］。

EGFR-TKIs是靶向治療的代表藥物之一。EGFRTKIs對(duì)細(xì)胞內(nèi)EGFR酪氨酸激酶區(qū)產(chǎn)生作用，有效結(jié)合受體K區(qū)的ATP位點(diǎn)，使酪氨酸激酶磷酸化及下游傳導(dǎo)信號(hào)等受到抑制，腫瘤細(xì)胞增殖浸潤(rùn)等受到阻斷，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到抵抗腫瘤的目的［7］。埃克替尼是我國(guó)第一個(gè)自主研發(fā)的可逆型小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)于EGFR基因突變陽(yáng)性患者ORR及PFS均顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于化療［8］。本資料結(jié)果顯示，?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC患者具有較好的近期療效及生存獲益，且不良反應(yīng)少，大部分為輕度不良反應(yīng)，通過(guò)對(duì)癥處理可改善。

?？颂婺岢芍苯幼饔糜谀[瘤細(xì)胞外，還可以通過(guò)激活機(jī)體自然殺傷（NK）細(xì)胞活性，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能及影響T細(xì)胞分類(lèi)，發(fā)揮細(xì)胞免疫功能；還能促進(jìn)白細(xì)胞介素2等細(xì)胞因子的分泌，有利于發(fā)揮體液免疫的作用，使患者獲得生存獲益［9］。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與機(jī)體免疫功能低下密切相關(guān)，而抗腫瘤免疫的機(jī)制主要是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，通過(guò)不同亞群的T細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫功能。CD3+CD4+T細(xì)胞能夠分泌多種細(xì)胞因子并啟動(dòng)免疫應(yīng)答、發(fā)揮抗腫瘤作用；而CD3+CD8+T細(xì)胞能夠抑制細(xì)胞免疫功能。當(dāng)CD4+/CD8+比例降低時(shí)，細(xì)胞免疫功能受到抑制，從而造成腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸［10］。本資料結(jié)果顯示，PR組患者CD4+、CD4+/CD8+較治療前明顯升高，而CD8+較治療前明顯下降，而PD組則結(jié)果相反，SD組結(jié)果與治療前無(wú)明顯差異，表明?？颂婺崮茱@著改善EGFR突變型晚期NSCLC的免疫功能，同時(shí)免疫功能的改善也能促進(jìn)埃克替尼的抗腫瘤療效，與既往研究結(jié)論一致。本資料結(jié)果顯示，PR組患者BMI、ALB、Hb、PA 4項(xiàng)指標(biāo)較治療前明顯升高，而PD組則較治療前明顯下降，SD組結(jié)果與治療前無(wú)明顯差異。上述結(jié)果表明埃克替尼在直接殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也能夠提高患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，間接提高靶向藥物的抗腫瘤活性及可耐受性。由于觀察時(shí)間較短，尚無(wú)OS的數(shù)據(jù)分析，同時(shí)也缺乏?？颂婺崮退幒竺庖吖δ芗盃I(yíng)養(yǎng)狀況改變的數(shù)據(jù)，待長(zhǎng)期隨訪(fǎng)后再進(jìn)行深入探討。