雙重血漿置換治療抗NMDAR腦炎療效分析

張熙熙 孟嬌 陳麗麗

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是由自身免疫機制介導的腦炎。隨著神經免疫學研究的進展和綜合學科的發展，人們對血漿置換治療抗NMDAR腦炎認識逐漸提高。血漿置換作為抗NMDAR腦炎的一線免疫治療方法安全有效。與單純血漿置換相比，雙重血漿置換（DFPP）僅需少量血漿或白蛋白即可有效清除致病抗體。而DFPP治療抗NMDAR腦炎臨床報道較少。本文探討雙重血漿置換治療抗NMDAR腦炎的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年4月至12月10例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料，血清抗NMDAR抗體均陽性。男3例，女7例；年齡19～64歲，平均（34.5±12.0）歲。所有患者均接受血漿置換治療。所有患者均急性或亞急性起病，臨床癥狀主要以癲癇伴精神行為異常、意識水平下降、言語障礙。1例患者伴有眼陣攣，2例患者伴有肌陣攣，1例患者有發熱前驅癥狀，1例患者有子宮頸癌病史。所有患者均行腰椎穿刺，腦脊液（CSF）檢查顯示：2例潘氏試驗陽性，1例CSF蛋白及氯化物輕微升高，CSF白細胞均正常。所有患者腦電圖均提示輕-中度異常，其中6例患者出現中至高幅復合δ波彌漫分布。頭顱磁共振（MRI）檢查8例患者額顳頂葉皮層信號改變，2例未見明顯異常。

1.2 治療方法 10例患者先接受靜脈注射免疫球蛋白和大劑量激素沖擊治療，同時給予抗癲癇、抗精神癥狀等對癥支持治療，2例患者聯合免疫抑制劑治療。6例患者病情加重，出現通氣功能障礙轉監護室，1例合并肺部感染。經家屬同意后10例患者隨后均接受雙重血漿置換治療，均行股靜脈置管建立臨時通路，使用百特plasauto血漿置換治療儀進行床旁DFPP治療，采用OP-08W膜型血漿分離器作一級濾器，EC40W膜型血漿成分分離器作二級濾器。血流速度100～120ml/h，血漿分離速度20～30ml/min，棄漿量為分漿量的10%，普通肝素抗凝。置換量為1.5個血漿量。血漿量（L）=（1-血細胞比容）×體重（kg）×0.065。每次補入新鮮冰凍血漿300ml，治療前地塞米松2mg靜脈注入。每次DFPP治療間隔1～2d，3～5次為1個療程。

1.3 統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件。計量資料以（±s）表示，用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 10例患者共接受DFPP治療48次，其中1例患者接受3次DFPP治療，其余9例患者均進行5次DFPP治療。

2.2 療效評估 所有患者接受DFPP治療后臨床癥狀好轉，癲癇控制，意識水平恢復，其中2例遺留有記憶力下降。10例患者DFPP治療后血清抗NMDAR抗體滴度均有減低或轉為陰性（其中7例轉為陰性、3例抗體滴度明顯減低）。DFPP治療前后各項監測指標變化見表1。

2.3 DFPP的不良反應 管路凝血1例次，低血壓1例次，無血漿過敏反應、出血、胸悶等反應，無嚴重不良反應。

表1 血漿置換治療前后各項指標變化情況（±s）

表1 血漿置換治療前后各項指標變化情況（±s）

項目 DFPP治療前 DFPP治療后 P值凝血酶原時間（s） 13.65±0.64 14.56±0.54 0.007部分凝血酶原時間（s） 32.4±2.54 63.06±12.47 0.001纖維蛋白原（g/L） 3.27±0.52 2.02±0.29 0.001血小板（×109/L） 244.8±36.5 213.4±11.9 0.008血白蛋白（g/L） 32.92±2.37 34.42±1.53 0.088血球蛋白（g/L） 28.41±2.84 18.06±2.18 0.001免疫球蛋白IgG（g/L） 11.19±3.39 8.08±2.04 0.001免疫球蛋白IgM（g/L） 1.33±0.49 0.88±0.35 0.002免疫球蛋白IgA（g/L） 2.26±1.26 1.38±0.95 0.002

3 討論

抗NMDAR腦炎是由自身免疫機制介導的中樞神經系統疾病，是以自身IgG1和IgG3抗體特異性識別自身神經元表面NMDA受體的GluN2B和GluN1。據國外文獻報道，約有80%抗NMDAR腦炎患者為女性，伴卵巢畸胎瘤的發生率隨年齡的增加而逐漸升高，本文10例患者女性占70%（7/10），平均年齡（34.5±12.0）歲（19～64歲），其中1例伴發子宮頸癌，目前非卵巢畸胎瘤與抗NMDAR腦炎是否相關尚不清楚。抗NMDAR腦炎臨床表現主要為癲癇，運動障礙，言語功能障礙、認知功能障礙并伴有精神行為異常變化等。10例患者均有癲癇和精神異常，其中1例患者伴有眼陣攣，2例患者伴有肌陣攣，國外亦有文獻報道抗NMDAR腦炎患者伴發眼陣攣及肌陣攣［1-2］。10例患者急性或亞急性起病，病程中均出現不同程度的通氣功能障礙，6例患者需呼吸機輔助呼吸。腦電圖通常表現為局灶性或彌漫性慢波或節律異常，可出現δ刷狀波［3］。10例患者腦電圖均有異常，其中6例患者出現中至高幅復合δ波彌漫分布。抗NMDAR腦炎MRI表現無特異性，在皮質（大腦、小腦）或皮質下（海馬、基底節、白質）區域有異常信號或正常［4-5］，據報道50%～70%該類患者MRI可能存在異常信號［6-7］，本資料中，8例患者MRI信號異常，主要額顳葉皮層信號改變。血液和腦脊液抗體檢測對診斷有重要意義，10例患者血清抗NMDAR抗體均為陽性，腦脊液細胞數正常，CSF蛋白及氯化物正常或輕度升高。

血漿置換可以作為抗NMDAR腦炎的一線免疫治療方法［8-9］，但單純血漿置換每次約需要新鮮冰凍血漿3000～4000ml，臨床上常因不能及時、持續、足量地獲得需要大量血漿而耽誤患者的治療時機而影響療效。另外大量血漿輸入帶來的過敏反應以及疾病傳播等問題不容忽視。DFPP是通過二次分離選擇性去除血漿中抗原、抗體、免疫復合物或其他有害物質的血液凈化技術，僅需少量血漿或白蛋白即可有效清除致病抗體，達到治療目的。血漿置換已經在多種自身免疫性疾病的治療中取得確切療效，本文證實DFPP亦是治療此病的有效方法。10例患者均接受DFPP治療，共治療48次，1例接受3次DFPP治療，其余9例均經過5次DFPP治療，10例患者臨床癥狀好轉。目前推薦的一線免疫治療方法為激素沖擊治療、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換或者三者聯合應用。10例患者進行大劑量激素沖擊治療聯合靜脈輸注免疫球蛋白治療無效，DFPP仍是一種有效的治療方法。Smith等學者亦報道一例抗NMDAR腦炎患者經大劑量激素沖擊治療無效后接受血漿置換治療后效果顯著［10］。Nunez-Enamorado等認為血漿置換治療抗NMDAR腦炎療效更迅速而有效［11］。DFPP治療抗NMDAR腦炎的機制主要有：DFPP可以有效去除血漿中大分子致病物質，包括抗原、抗體、免疫復合物及其他致病物質，抗NMDAR腦炎由抗體介導免疫反應，DFPP可有效清除血漿抗NMDAR抗體從而迅速遏制病情，緩解臨床癥狀。本資料顯示，DFPP治療后免疫球蛋白IgG、IgM及IgA均明顯降低，NMDAR抗體滴度轉為陰性或明顯降低。由于抗體的迅速清除，后續聯合激素或免疫抑制劑治療可有效控制抗NMDAR腦炎。

本資料結果顯示，DFPP治療抗NMDAR腦炎較為安全。10例患者共進行48次DFPP治療，發生1次管路凝血，1例次低血壓，無血漿過敏反應、出血、胸悶等并發癥，無致死的嚴重不良反應。雖然管路凝血不會對患者造成直接危害，但會影響DFPP正常進行，因此DFPP過程中密切觀察管路凝血情況及靜脈壓跨膜壓情況，監測凝血功能，適當調整抗凝藥物。由于抗凝藥物的使用及凝血因子的丟失，本組患者DFPP治療后凝血酶原時間、部分凝血酶原時間有延長，纖維蛋白原有所降低，但未發生出血等并發癥。血漿引起的全身性過敏反應是一種嚴重的并發癥，最常見的癥狀為發熱、寒戰、蕁麻疹、哮鳴和低血壓。單純血漿置換由于要輸注大量新鮮血漿存在血漿過敏反應風險，而DFPP補充的血漿量少甚至可以用白蛋白或晶體液代替，對于血漿過敏反應的患者仍可進行DFPP治療。在DFPP治療過程中會發生低血壓并發癥，可能與棄漿比例過高，白蛋白及大分子物質丟失造成血漿滲透壓下降有關，另外可能與患者本身疾病危重，容量不足等因素有關。當治療過程中出現低血壓時，可適當擴容，補充白蛋白，減少棄漿量。血漿置換過程中注意觀察和及時對癥處理，能有效減少不良反應，保證血漿置換的順利進行。

綜上所述，DFPP治療抗NMDAR腦炎是安全有效的，對大劑量激素沖擊治療聯合靜脈輸注免疫球蛋白治療無效，DFPP仍是一種有效的治療方法。本資料10例患者臨床療效確切，但樣本量少，有待進一步大樣本隨機對照研究證實。DFPP治療抗NMDAR腦炎遠期療效尚未確定，需結合激素或免疫抑制劑長期治療，尚需進一步隨訪觀察。