子宮內膜息肉發病機制研究進展

劉鳳霞，王娟

（廣西壯族自治區生殖醫院， 廣西 南寧）

0 引言

子宮內膜息肉是一種常見的良性子宮內膜病變，在不同人群中其發病率波動在7.8% ～34.9%[1]。可表現為不規則陰道流血、不孕或無明顯自覺癥狀。子宮內膜息肉是一種來源于內膜基底層的局灶性增生性病變，由腺體細胞、間質細胞和血管束（索）組成[2]。子宮內膜息肉發生發展的機制尚未明確，現對子宮內膜息肉發病機制相關進展進行綜述。

1 激素受體比例失衡

1.1 雌孕激素受體

生理狀態下，人體循環中的雌激素、孕激素通過激活子宮內膜的相應受體，引起一系列生物行為，最終引起子宮內膜增殖或分泌改變。當局部子宮內膜受到雌激素樣的作用時（如血清雌激素水平增高或靶器官的雌激素受體數目增加），內膜呈現增殖期改變，若增生過長持續至分泌期則會導致內膜息肉的發生[3]。雌激素受體主要分布在子宮內膜腺體和基質細胞的細胞核內，在增殖期時增加、分泌期時減少。多項臨床試驗研究表明[4-6]，子宮內膜息肉腺體組織的雌激素受體的表達明顯高于周圍正常內膜腺體組織。子宮內膜息肉作為一種局灶性病變,其發生發展與局部的性激素受體數目不均衡導致局部雌激素高敏感性、孕激素低敏感性相關[7]。研究表明[8]，雌激素受體數目增加或孕激素受體數目相對下降，可導致類雌激素作用和（或）抗孕激素作用。子宮內膜息肉患者的雌孕激素受體表達的異常存在于整個月經周期，增殖期該內膜的孕激素受體低水平表達導致其在分泌期對孕激素的反應下降，而雌激素持續高水平表達（相對的），最終導致局部內膜在整個月經周期均處于孕激素低反應而持續增殖，而不能同鄰近正常內膜一起周期性剝脫，形成息肉。

1.2 FSH、LH受體

促排卵及超促排卵的不孕癥患者可在治療周期發現新發子宮內膜息肉，且隨著周期累積和FSH、LH類似藥物的應用，子宮內膜息肉發生率升高[9]。此外，圍絕經期婦女也可合并子宮內膜息肉，血清FSH、LH升高，血清雌激素以及內膜組織的雌激素受體數目下降[10]。既往研究表明[11-15]，FSH在腫瘤性病變中通過作用于一系列細胞因子從而促血管生成；LH參與NF-kB通路從而介導炎癥發生。2019年徐超逸的臨床論著提出[16]，子宮內膜息肉和其周邊正常子宮內膜組織中均有FSH受體、LH受體表達，且在息肉組織中顯著表達，由此推測，局部內膜組織的FSHR、LHR的異常表達，有可能通過介導新生血管生成、持續性炎癥反應等途徑導致子宮內膜息肉的發生。

2 細胞增殖與凋亡失衡

2.1 凋亡抑制蛋白

B-淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）是一種凋亡抑制蛋白，抑制特定基因誘導的細胞凋亡進程，在子宮內膜的間質細胞以及上皮細胞表達。在增殖期，內膜細胞的Bcl-2表達上升，細胞凋亡被抑制，子宮內膜逐漸增厚；在分泌期， Bcl-2表達下降，促使內膜細胞的凋亡，最終導致內膜脫落。當局部內膜細胞的Bcl-2過度表達時，生理性的凋亡過程受到抑制而持續增殖，最終導致了子宮內膜息肉的生成。有研究表明[17]，增殖期息肉組織中的腺體細胞中的Bcl-2表達水平升高，而增殖期息肉組織的間質細胞以及分泌期息肉組織中內膜細胞的表達并無差異性改變。子宮內膜息肉中腺上皮以及間質的Ki-67呈低水平表達、Bci-2高水平表達；而在子宮內膜增生癥中，Ki-67以及Bcl-2均為高水平表達，從而推測子宮內膜息肉發生的主要機制是凋亡抑制，而不是增生過長[18]。但這一結論并未達成共識。

2.2 細胞增殖相關抗原

Ki-67是一種細胞核抗原，是一種細胞增殖的標志物，一般在增殖期的內膜細胞表達。生理狀態下，Ki-67的表達水平隨著月經周期發生相應的變化[21]。病理狀態下，Ki-67的低水平表達似乎與子宮內膜息肉的發生相關。當月經周期為增殖期時，內膜息肉組織的腺體處于增殖狀態，Ki-67、Bcl-2表達水平高于正常內膜組織；當月經周期為分泌期時，內膜息肉組織的大多數腺體仍表現為增殖狀態，少部分表現為同正常子宮分泌期內膜的凋亡形態；而此時內膜息肉組織內Ki-67、Bcl-2的表達仍高于正常內膜組織（但低于其增殖期時的表達水平）[17]。

2.3 DNA裂解因子復合物

子宮內膜細胞的受體和線粒體內的凋亡因子激活后，作用于DNA裂解因子復合物（DNA fragmentation factor complex，DFF complex），從而開啟凋亡進程。DFF復合物是由DFF40和DFF45組成，其中DFF40是催化亞基；DFF45是調節亞基，且具有核酶作用，與DFF40結合可抑制其生物活性。當活化的半胱氨酸天冬氨酸酶切割DFF復合物，破壞DFF45 與DFF40 之間的作用區域，DFF40 從復合物中游離出來而迅速活化，降解染色體的DNA，開啟凋亡進程。2018年一項研究發現[20]，與絕經前正常的增殖期和分泌期內膜以及絕經后的萎縮樣內膜相比，子宮內膜息肉中腺體和基質的DFF40、DFF45、Bcl-2的表達均有差異。

2.4 IGFs/IGFBPs系統

IGFs/IGFBPs系統，即胰島素生長因子（insulin like growth factor，IGF）和胰島素樣生長因子結合蛋白（Insulinlike growth factor-binding proteins）系統。IGF-1具有促進細胞有絲分裂的效應，與細胞增殖有關，子宮內膜組織可合成IGF-1及其受體。外周血的IGFBFs攜帶IGFs至靶器官，IGFs與相應受體結合，并激活相應生物效應。該系統的異常有可能導致子宮內膜息肉的生成。Doria等人通過對該系統的上游基因的研究發現[22]，IGF-1和IGFBP3的基因（如rs2854746）多態性有可能是子宮內膜息肉的發病機制中的其中一個環節。

3 血管生成因子

子宮內膜息肉的組織學表現為間質纖維組織增多、新生血管生成，一般這兩種組織學變化主要是通過兩種細胞因子來實現的，即血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF)和 轉 化 生 長 因 子 -β1（transforming growth factor-bet al，TGF-β1）[23]。VEGF 和 TGF-β1 通過血管生成和細胞外基質的沉積從而促進子宮內膜再生。多項研究[24-26]表明VEGF，TGF-β1在絕經前婦女的子宮內膜息肉組織的表達較鄰近正常內膜升高，這一異常表達與子宮內膜息肉組織中厚壁血管、纖維化間質、炎性細胞等組織學改變是一致的。子宮內膜息肉組織的腺體及間質中，VEGF 的表達顯著高于在正常子宮內膜組織的表達；TGF-β1在子宮內膜息肉組織的間質中的表達顯著高于在正常子宮內膜組織的表達[27,28]。因此推測子宮內膜息肉的發病機制與 VEGF 及 TGF-β1的異常表達相關。

4 免疫機制

輔助T細胞分泌的細胞因子與細胞增殖密切相關。陸洋[29]通過研究實驗組及對照組的細胞因子血清表達水平，發現子宮內膜息肉患者血清中Th1升高，Th2降低，提示Th1/Th2表達失衡會引起子宮內膜息肉形成。Zhu通過兩項臨床試驗得出結論[30,31]，CD4+T細胞的調節失衡有可能導致子宮內膜息肉的發生發展，外周血的單核細胞激活記憶CD4+T細胞，促進Th17生成，從而激活一系列免疫反應，若該因素未能消除，即使切除內膜息肉后仍有較高的復發率。

5 炎癥因子

環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是一種重要的炎癥因子。2015年一項系統回顧提出[32]，COX-2的高表達多見于絕經期的子宮內膜息肉患者，尤其是具有惡性傾向者。有學者報道，育齡期婦女的子宮息肉組織中COX-2濃度明顯高于周圍內膜組織,而周圍內膜組織的COX-2的濃度低于正常子宮內膜組織[33]。有多項證據表明子宮內膜炎癥反復刺激可導致息肉組織的新生血管的發生。文獻報道[34]，子宮內膜炎癥可導致子宮內膜的刺激性增生，形成散在或彌漫性微小子宮內膜息肉。Kosei等人進一步研究發現[35]，慢性炎癥通過活化自然殺傷細胞、巨噬細胞、漿細胞，最終引發子宮內膜息肉的形成。

綜上所述，子宮內膜息肉發病機制有可能與激素受體表達失衡、凋亡和增殖調控失衡、血管形成、免疫機制、炎癥反應相關。通過對子宮內膜息肉發病機制的深入研究，對臨床上預防和治療子宮內膜息肉具有重大意義。