內鏡套扎術在食管靜脈曲張中的研究進展

鐘良權，李海英，黃才斌

（1.贛南醫學院，江西 贛州；2.贛南醫學院第一附屬醫院，江西 贛州）

0 引言

肝硬化是一種慢性消化系統疾病，其數量在全球范圍內逐漸上升，到2015為止，在全球致命性疾病中位列第11[1]。食管靜脈曲張(Esophageal varices,EV)是肝硬化中較為常見的并發癥，占代償期肝硬化患者的30%-40%，然而在失代償期肝硬化患者中85%左右的患者合并有EV[2]。肝硬化失代償期患者可出現食管胃底靜脈曲張破裂出血（Esophageal and gastric varices bleeding,EGVB）、肝性腦病等并發癥，EV年破裂出血率為12%～15%[3]，出血致死率可高達20%[4]，其致死率通常由靜脈曲張的大小或肝功能決定[5]，由此可見，肝硬化患者中最具毀滅性和最嚴重的并發癥之一是EGVB。目前EGVB的治療措施有很多，其中內鏡下治療在治療EGVB中扮演了重要的角色。常用的內鏡下治療手段主要有食管靜脈曲張套扎術（Endoscopic variceal ligation，EVL）、食管靜脈曲張硬化術（Endoscopic injection sclerotherapy,EIS）及胃底靜脈曲張組織膠注射等，其中EVL是通過機械途徑根除曲張靜脈，被推薦為預防和治療食管靜脈曲張破裂出血（Esophageal variceal bleeding，EVB）的一線治療方案[6-7]。

1 食管靜脈曲張的介紹

EV是門靜脈高壓表現之一，當門靜脈壓力逐漸升高，會致靜脈曲張破裂出血，最多見的是EVB，是上消化道出血的常見原因（30%）[8]。EV患病率隨著肝臟疾病的嚴重程度而增加（child-pugh A級43%，child-pugh B級 71%，child-pugh C級 76%）[9]，小食管靜脈曲張每年發展為大食管靜脈曲張的速度是10%，小靜脈曲張每年出血的風險為5%，大靜脈曲張每年的出血風險為15%，每年5%-15%肝硬化合并胃食管靜脈曲張患者首次出血[10]，很大一部分病人在內鏡下治療后1-2年內發生再次出血，未積極預防死亡率高達33%[11]。多項研究顯示，消化道出血史、凝血酶原活動度降低、曲張靜脈的直徑、有紅色體征（Red color,RC）的靜脈曲張、失代償期肝臟疾病是EVB的高危因素[12-15]。EV發病率較高，再出血率較高，生存率較低，因此對EVB的預防和治療的管理至關重要。

2 內鏡下套扎術

1986年美國學者首次提出EVL可以用來預防及治療曲張靜脈出血，EVL通過機械途徑阻斷曲張靜脈的血流，使其缺血缺氧形成血栓及組織壞死，靜脈壁因缺血壞死形成炎癥，炎癥再次升級變成潰瘍，潰瘍修復后最終變成瘢痕或纖維化，從而達到預防和止血的目的[16]。EVL應每2-3周重復一次，直至靜脈曲張消失，EVL術后的患者病死率明顯降低，再出血風險降低，不良反應較少，具有較高的可行性及安全性，因此深受臨床工作者的喜愛，被推選為內鏡下預防及治療EVB的一線治療方案[6-7]。疼痛、發熱、吞咽困難、術中出血、術后潰瘍是EVL治療后的主要并發癥，Saraswathi Arasu等人研究報道稱約30%EVL治療后的食管靜脈曲張患者出現慢性吞咽困難，但發生吞咽困難的原因不能明確，因為術后出現食管狹窄的患者非常罕見[17]，EVL不良事件的發生率較低，但是EVL發生不良事件的嚴重程度較高。由于EVL的效應主要是局限于粘膜和粘膜下，導致食管旁靜脈及粘膜下靜脈之間的穿透靜脈得以保留，所以EVL根除術后靜脈曲張復發率較高，因此，建議定期內鏡監測以發現高危的食管靜脈曲張復發[11]。Masalaite等人提出，嚴重的食管周圍側支靜脈是套扎術后靜脈曲張復發的獨立危險因素[18]，但也有研究指出，直徑較大的食管旁靜脈是其獨立危險因素[19]，因此需要更多的研究來支持。具體EVL的操作方法有很多，比如反轉套扎術，單發套扎術等，有研究報道稱年齡、靜脈曲張的嚴重程度、高水平的肝靜脈壓力梯度是EVL術后出血的獨立危險因素[20]。

目前食管靜脈曲張應用較多內鏡治療是EVL及EIS，Dai C等人薈萃分析發現，相比于EIS治療，EVL治療后再出血率、并發癥發生率及靜脈曲張的根除率明顯優于EIS，且EVL治療達到曲張靜脈閉塞的治療療程較少，明顯降低患者的病死率，然而EIS治療發生食管狹窄、食管潰瘍、穿孔、腎功能不全等并發癥的發生率高達40%[21]。因此，相對于EIS治療，EVL具有更高的療效性及安全性，已逐漸取代EIS治療食管靜脈曲張破裂出血。不過相比于EIS，EVL也有不足之處，EVL治療后的復發率較高[22]，主要是因為EVL作用于粘膜和粘膜下，穿孔靜脈和食管旁側支的持續存在，使得曲張靜脈易復發；然而EIS治療能夠延伸到更深層次的靜脈。

3 EVL在食管靜脈曲張中的一級預防的應用

食管靜脈曲張一旦破裂出血后往往預后不良，再次出血及死亡的風險將會明顯增加，已有研究證實有效的一級預防可以明顯的提高患者的生存率[23-24]，因此有效的對高危出血的患者進行一級預防是必要的，目前非選擇性β阻滯劑藥物（(non-selective beta blockers,NSBB）或者EVL治療均可以預防食管靜脈曲張首次破裂出血[25]，Mayank S等人薈萃分析表明，在預防EV出血方面，與NSBB藥物相比，單獨使用EVL的治療效果更好[26]。有研究認為在一級預防中無論是單獨EVL治療或NSBB藥物病死率都無明顯差異[27]，Imperiale TF等人薈萃分析發現，與NSBB藥物相比，EVL治療可明顯的降低食管靜脈首次破裂出血的死亡率[28]。在臨床上約15%-20%的食管靜脈曲張患者使用NSBB藥物有絕對或相對禁忌癥[29]，有研究認為，NSBB對肝硬化自發性細菌性腹膜炎和頑固性腹水患者可能是有害的[30]。當然，來自薈萃分析的最新證據也表明，NSBB對肝硬化腹水患者的死亡率沒有明顯影響[31-32]。目前還不清楚NSBB藥物是否對終末期肝病有益，因此建議在終末期肝病患者中應謹慎使用[33]。理論上，EVL治療和NSBB藥物在治療上具有協同作用，在比較聯合治療和單純EVL或者單純NSBB藥物的隨機對照研究中，Sarin等人研究發現，與單純EVL治療相比，聯合治療在20月內首次出血率及死亡率沒有差異，食管靜脈曲張的復發率較低[34]。Bonilha等人研究中同樣發現了相似的研究結果[35]。Seo YS等人研究發現相比于單純EVL及NSBBs藥物治療，聯合治療組靜脈出血發生率明顯較低[36]，因此為得出更為有力的結論需要進一步規模大的隨機對照研究證據支持。Baveno VI指南推薦EVL作為預防食管靜脈曲張破裂出血的一線治療方案[7]。

4 EVL在急性食管靜脈曲張出血中的應用

近年來，隨著診斷和治療方法的發展，EGVB的生存率明顯升高，但是急性食管靜脈曲張破裂出血的發病率及死亡率仍較高，與非靜脈曲張破裂出血相比，EGVB的再出血率、并發癥發生率、死亡率的風險明顯更高，是門靜脈高壓癥最難治的并發癥，研究報道顯示急性食管靜脈曲張破裂出血與再出血率及死亡率明顯相關[37-38]，若不采取適當治療，大約60%的患者在1年內再次出現靜脈曲張出血[11]，因此，管理好急性食管靜脈曲張破裂出血及防止任何再出血事件至關重要。內鏡治療是發生急性靜脈曲張出血最佳治療方法，尤其是EVL治療，可在內鏡下確定出血源、侵襲性小、并發癥少及操作簡單等優點[39]，Branch Elliman等人報道食管靜脈破裂出血穩定后，多次應用EVL 治療可降低患者2年內再出血率[40]。在美國胃腸內鏡學會（ASGE）指南中推薦EVL治療作為急性食管靜脈曲張破裂出血的一線治療，建議在急性出血后食管靜脈曲張根除1-3個月后進行內鏡檢查，并應在6-12個月內重復檢查復發情況[41]。目前為止，關于急性出血應用內鏡檢查的時間尚未確定，大多數指南建議在就診12小時內應用，但是缺乏有力證據支持，有研究表明，就診＞15小時是患者住院死亡率的危險因素之一[42]，但這項研究不是隨機對照研究，可能有許多的混雜因素干擾，因此需要大規模的隨機對照研究證實內鏡治療的最佳時間，從而提高患者的止血率及生存率。

Hourin Cho等人研究發現急性食管靜脈曲張出血經EVL治療后5年內的累積再出血率和死亡率超過50%，同時證實了Child-Pugh C、酒精性肝硬化和無隨訪內鏡檢查增加了再出血和死亡的風險[43]。與EIS治療相比，EVL對于大多數患者來說都是很好的，能夠很高的提高患者的初次止血率，降低患者的再出血率，不良反應較少，從而改善患者的生存率。因此，EVL是內鏡治療的首選治療方法。

5 EVL在食管靜脈曲張中的二級預防的應用

食管靜脈曲張出血的二級預防與病死率具有相關性，EVB止血成功后的患者，若不注意預防，60%的患者在EVL治療后第一年內再次出血，死亡率高達33%[44]。一項前瞻性研究表明，EVB患者6周和5天的再出血率分別為56%和25%，而6周和5天的死亡率分別為53%和16%[45]。因此，適當的預防患者再次出血至關重要。在EVB二級預防中NSBB起著重要作用，特別是靜脈曲張根除后，應繼續使用NSBB，以防止靜脈曲張復發和再出血[46]。 NSBB可將食管靜脈曲張再出血風險降低至45%[47]，EVL可將風險降低至33%-30%[48]，聯合使用兩種治療可將風險降低至約25%，多項薈萃分析發現聯合治療組再出血率明顯低于單純治療組[49-51]。目前，EVL與NSBB聯合治療是食管靜脈曲張二級預防的一線治療[7,11,52-54]，因為EVL治療聯合NSBB可以降低靜脈曲張再次出血的風險，提高患者的生存率。N. Pfisterer等人研究發現,在二級預防中僅單獨使用EVL治療的患者在隨訪期間的再出血和死亡的風險明顯高于聯合應用EVL治療和NSBB的患者[55]，然而另一項薈萃分析研究表明，與單獨使用EVL治療相比，聯合應用EVL治療和NSBB治療只降低再出血率，但對死亡率沒有影響[50]。最近一項研究表明，卡維地洛聯合EVL在食管靜脈曲張出血的二級預防中的效果似乎優于傳統的NSBB(普萘洛爾和納多洛爾)聯合EVL[56]。

6 總結

EVB發病率較高，再出血率較高，生存率較低，因此對EVB的預防和治療的管理至關重要。EVL在預防和治療EVB中扮演了重要角色，是預防和治療EVB的首選方法，但是EV的復發率較高，因此需要定期的復查內鏡以便發現高危的EV。在防止食管靜脈曲張首次出血中，與NBSS藥物聯合治療是否能降低患者的死亡率存在爭議，因此，需要進一步的隨機對照研究去驗證。