環境因素對兒童哮喘發展影響的研究進展

宋翠柳，張大平

(長江大學第二臨床醫學院，湖北 荊州)

0 引言

支氣管哮喘(asthma 以下簡稱哮喘)是一種慢性呼吸道炎癥性疾病，具有易復發，可逆性等特點，是世界范圍內主要的公共衛生問題。在過去的半個世紀里，兒童哮喘的患病率顯著上升，目前全世界兒童哮喘的患病率高達14%，已成為兒童最常見的慢性疾病之一，嚴重影響了青少年兒童的生長發育和生活質量[1]。如此高的患病率并不能完全由遺傳因素解釋，雖然陽性家族史是一個高危風險因素，但其在兒童哮喘患病率中的預測值只有11-37%，顯然兒童哮喘患病率的上升趨勢是由多種因素推動的[2]。本文就兒童哮喘發展中最有影響的環境因素：急性呼吸道病毒感染、微生物群失調、分娩方式、抗生素使用、肥胖、二手煙暴露、過敏原致敏、母乳喂養和維生素D水平等進行一一闡述。

1 急性病毒性呼吸道感染

呼吸道病毒感染在從毛細支氣管炎到哮喘的所有喘息性疾病中起著重要作用。使用PCR的病毒檢出率在兒童毛細支氣管炎中達到100%，在兒童哮喘中達到85-95%[3]。呼吸道合胞病毒(RSV)是引起嬰幼兒呼吸道感染最常見的病毒，其住院檢出率為50-80%[4]。人鼻病毒(HRV)是引起嬰幼兒呼吸道感染第二常見的病毒，但大約在12個月后開始主導病毒檢測[5]，76%的哮喘兒童癥狀加重與HRV有關[6]。RSV主要引起嬰兒下呼吸道感染(LRTI)，HRV雖然更多的是導致上呼吸道感染(URTI)但也能導致LRTI[7]，RSV和HRV引起的LRTI與哮喘的發展密切相關[8]。然而，目前尚不清楚這種關聯是遺傳傾向的結果，還是直接歸因于病毒。急性病毒感染可引起多種細胞因子調節宿主反應、氣道炎癥和氣道重塑，以及增加促炎細胞因子和趨化因子的產生[9-10]。此外，病毒感染可增加上皮細胞產生IL-25和IL-33，從而促進Th2型炎癥，或者，病毒感染可以簡單地作為抗病毒反應受損的早期標志，減少I型和III型干擾素的產生和/或異常宿主反應，誘導IgEr的表達[11-12]。有研究發現，給予RSV免疫球蛋白干預的哮喘兒童，其哮喘發作率明顯降低，這提示呼吸道病毒免疫球蛋白在哮喘發展中具有潛在的因果作用[13]，然而，高昂的成本和管理負擔限制了它對哮喘兒童的使用。雖然有強有力的證據表明RSV和HRV與哮喘發展是一個因果關系，但預防呼吸道病毒感染是否能顯著降低患哮喘的風險是一個最好通過隨機對照試驗解決的問題。

2 微生物群失調

人體是各種各樣的微生物的家園，包括細菌、病毒和真菌等，這些微生物棲息在我們的身體各處，在我們機體調節穩態、免疫和代謝中起著重要的作用。甚至有一些證據表明，這種作用可能在子宮內就已經開始了[14]。在對哮喘發病機制的研究中，胃腸道和呼吸道微生物群的失調已愈發引起廣大學者們的關注。

胃腸道有數萬億的微生物定植，與宿主形成共生關系，這些微生物在結腸的分布最為密集，在為人體提供必需的營養物質、將膳食纖維代謝成短鏈脂肪酸(SCFAs)、確保免疫系統的發育等方面起著重要作用。在對兒童哮喘的研究中，來自不同出生群體的研究結果一致表明，胃腸道微生物群組成的改變與哮喘的發展之間存在重大關系[15]。在一項涉及近700名兒童的前瞻性研究中發現，1歲時胃腸道微生物群的結構與5歲時哮喘的發展有關[16]。腸道微生物介導哮喘發病的機制是什么？由特定腸道細菌發酵產生的SCFAs受到了廣大學者們的特別關注。大量研究顯示SCFAs水平的改變與哮喘兒童腸道失調有關[17]。在小鼠模型中的研究也顯示腸道微生物失調可以通過產生特定的SCFAs，形成幼稚免疫細胞反應參與哮喘發病機制[18]。其他與腸道微生物代謝有關的介質，如組胺和色氨酸代謝物，也參與了哮喘的機制，但具體機制需進一步研究[19-20]。

在兒科研究中，呼吸道微生物群在哮喘發病機制中的作用主要集中在鼻咽(NP)生態位上。鼻咽不僅更容易取樣，而且也是吸入物質與呼吸道上皮之間最近的接觸點。雖然NP微生物群的組成總體上與下呼吸道的組成有很大的不同，但也有一些重疊[21-22]。因此，對NP微生物群的研究也能為與哮喘風險相關的生物途徑提供信息[23-24]。大量研究顯示NP微生物群的組成與哮喘患病風險、呼吸道感染的頻率和嚴重程度之間存在重要關系[21-26]。值得注意的是這些研究一致認為NP微生物群的組成在生命早期是動態變化的，隨后進入到一個相對穩定的微生物群中，在臨床發病前的幾周內，NP微生物的組成發生了顯著性的轉變[27]。

3 分娩方式

20世紀50年代我國剖宮產率僅為1%-2%，發展到1988年上升到了22%，到2016年則高達47.76%[28]。而根據最近的一項Meta分析，通過剖宮產出生的嬰兒哮喘發作率增加了大約20%，其患糖尿病和肥胖等其他慢性疾病的風險也較高[29]。針對剖宮產對哮喘患病率的影響目前有兩種理論學說，一種理論認為剖宮產對哮喘患病率的影響是由于微生物群的改變對免疫系統發育的影響所致。最近的一項研究表明陰道微生物轉移可以部分恢復剖宮產嬰兒的微生物群，從而降低哮喘患病率也支持了這一理論[30]；另一種理論是：在新生兒分娩過程中約有1/3-1/2的肺液經產道擠壓由口鼻排出，剖宮產嬰兒相對于順產嬰兒，在分娩過程中胸廓沒有受到充分的擠壓，從而導致肺液的滯留，改變了早期空氣-肺交換[31]。

4 抗生素使用

不僅剖宮產率，近年來抗生素的使用率也顯著上升。據報告，40%的婦女在懷孕期間使用過抗生素，66%的嬰兒在出生后的第一年使用過抗生素[32]。在子宮內暴露于抗生素的嬰兒中，哮喘的相對風險增加了20%，在生后第一年內暴露于抗生素的嬰兒中，哮喘的相對風險增加了27%[33]。這可能與以下兩個機制有關：(1)由于在懷孕期間和兒童早期使用了抗生素，減少了嬰幼兒暴露于微生物的機會，這可能會改變免疫系統的啟動，增加哮喘、濕疹等過敏性疾病發展的風險[34]。(2)通過口服和皮膚途徑直接接觸抗生素可能會改變皮膚或腸道的微生物群，導致這些器官的免疫系統受體處于超敏反應狀態，從而增加哮喘發病的風險[35]。

5 肥胖

兒童肥胖是現代公共衛生危機。在兒童中，肥胖是指體重指數(BMI)大于同年齡和同性別的95百分位數。在過去40年中，5歲以下兒童的肥胖率從4.8%增加到9.4%[36]。引起肥胖的因素很多，包括運動量的不足、飲食習慣的改變、環境因素等。兒童肥胖與哮喘、睡眠呼吸暫停、糖尿病和心血管疾病的發展密切相關[37]。但肥胖引起哮喘的具體機制尚不清楚，可能與脂肪組織的促炎作用有關[38]。肥胖的其他驅動因素，包括身體不活動和超重狀態，對哮喘的發展也有類似的影響[39]。

6 二手煙暴露

長期以來，產前和產后接觸煙草煙霧一直被認為是哮喘發生的一個危險因素。長期暴露于煙草煙霧環境中，會損傷呼吸道粘膜上皮細胞，增強氣道高反應性，降低肺功能，影響氣道重塑，從而促進哮喘的發展。研究顯示孕婦在妊娠期間吸煙，其胎兒患哮喘的風險增加了85%，生后直接暴露在二手煙環境中的嬰兒患哮喘的風險增加了32%[40]。因此控制吸煙人數，減少煙草煙霧暴露的風險對控制哮喘的發生尤為重要。

7 過敏原致敏

在過去的20年里，過敏反應的增加與兒童哮喘發病率的增加相平行[41]。哮喘兒童的過敏原包括吸入性過敏原和食入性過敏原，其中吸入性過敏原占68.8%，食入性過敏原占31.2%。在吸入性過敏原中塵螨是最主要的危險因素，此外產黃青酶、多主枝孢、煙曲霉、白假絲酵母等真菌及動物毛發均在吸入性過敏原中占一定的比例[42]，因此保持室內清潔及通風顯得尤為重要；在食入性過敏原中雞蛋白、牛奶、魚肉、海鮮、花生、大豆等占主要因素。考慮到嬰幼兒與年長兒相比其胃腸道功能尚未發育完善，更容易發生食物不耐受，因此也更容易因食物過敏而誘發哮喘急性發作。對于哮喘高風險兒童，必要時可行過敏原檢測，以更好的規避過敏反應的發生。

8 母乳喂養和維生素D水平

母乳喂養和充足的維生素D水平是可能對兒童哮喘發展起保護作用的兩個因素。這些措施成本低，易于實現。母乳喂養率隨持續時間的不同而不同，81.9%的嬰兒在出生時開始哺乳，60.6%長達6個月，34.1%長達1年[43]。在哮喘中母乳通過免疫球蛋白的生物活性提供早期被動免疫，然而具體保護機制尚不清楚[44]。根據美國兒科學會的指導方針，強烈建議胎兒生后純母乳喂養至少6個月，含母乳的混合喂養到12個月。

調查顯示在12歲至44歲的孕婦中，約28%的孕婦缺乏維生素D[45]。多項研究表明，較高水平的子宮內25-羥基維生素D對哮喘的發展具有保護作用[46]。有臨床實驗證明，孕婦補充4400IU維生素D/天，哮喘的發生率降低20%[47]。此外，在Hibbs等進行的一項產后胎兒維生素D補充的臨床試驗中，發現持續補充12月的嬰兒，哮喘患病率較補充6月的嬰兒降低了34%[48]。這說明無論產前或是產后補充維生素D都可以降低兒童哮喘的風險，然而，開始補充時間、補充的具體劑量、補充療程目前尚未確定。

9 小結

相當大比例的兒童哮喘可能歸因于可改變的環境危險因素，包括急性病毒呼吸道感染、微生物群失調、分娩方式、抗生素使用、肥胖，二手煙暴露和過敏原致敏等。母乳喂養和充足的維生素D濃度可能對哮喘發作有保護作用。在缺乏有效的預防策略前，減少環境危險因素的暴露，對兒童哮喘的防治有重大意義。

利益沖突聲明和作者貢獻聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突，或接受過制藥公司的經費支持；第一作者(宋翠柳)：綜述撰寫；第二作者(張大平)：選題指導、論文修改、經費支持。