慢性腎小管間質(zhì)腎病辨證治療思路與方法*

徐 薇,于小勇,毛加榮,程小紅

陜西省中醫(yī)醫(yī)院腎病科(西安 710003)

腎小管與腎間質(zhì)在結(jié)構(gòu)和功能上密切聯(lián)系，當(dāng)各種原因?qū)е履I小管彌漫萎縮、腎間質(zhì)彌漫纖維化為突出病理改變，難以明確其病變先后順序、無法鑒別兩者的因果關(guān)系時，稱為慢性腎小管間質(zhì)腎炎或慢性腎小管間質(zhì)腎病。常見原因為長期使用藥物(包括中藥)、重金屬中毒、反復(fù)尿路感染、尿路梗阻，以及干燥綜合征等自身免疫性疾病、高尿酸血癥等代謝性疾病、高血壓導(dǎo)致的缺血性腎損害等[1]。相對于腎小球硬化病變而言，慢性腎小管間質(zhì)腎病突出的病理改變——腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化更易導(dǎo)致終末期腎病的發(fā)生[2]，而且是所有慢性進行性腎臟疾病進展直至進入終末期的共同病理學(xué)特征[3]。本病臨床以腎小管功能障礙為主要表現(xiàn)[4]，常因起病隱匿而失治或誤治，多發(fā)展為終末期腎病。關(guān)于本病的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)給予停用相關(guān)藥物、清除感染灶、解除尿路梗阻等措施以祛除病因；原因不明者，予糾正酸堿失衡及腎性貧血、控制高血壓等對癥處理；對于免疫因素導(dǎo)致者，試用小劑量、短療程的免疫抑制劑；不論何種原因，均可予ACEI或ARB類藥物以抑制腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展[5]。但目前療法療效有限，尚無有效的治療手段和藥物。中醫(yī)治療本病以辨證論治為基本原則，多從脾腎兩虛、肝腎氣陰兩虛、氣滯血瘀入手，以健脾益氣、補益肝腎、活血化瘀通絡(luò)立法施治[6]。由于早期臨床表現(xiàn)較輕而病理改變較重，晚期臨床表現(xiàn)明顯而腎臟局部的病理改變常不可逆轉(zhuǎn)，依據(jù)臨床癥狀進行辨證論治對改善癥狀有一定療效，而腎間質(zhì)纖維化病變常持續(xù)進展。我們開展了依據(jù)臨床表現(xiàn)進行整體辨證、根據(jù)病理改變進行微觀辨證的中西醫(yī)結(jié)合防治思路與方法研究，現(xiàn)將目前認識與體會作以總結(jié)。

1 從臨床表現(xiàn)入手，“整體辨證”為主導(dǎo)

慢性腎小管間質(zhì)腎病的臨床表現(xiàn)常因不同病因、不同腎小管受累部位而各異[4]，多見腎小管酸中毒、電解質(zhì)紊亂、腎性貧血及腎性骨病等表現(xiàn)，夜尿增多或多尿、腰膝酸軟、倦怠乏力、頭暈惡心、食欲減退、骨骼疼痛等是常見臨床癥狀。運用陰陽五行學(xué)說、臟腑經(jīng)絡(luò)及氣血津液理論、病因?qū)W說等中醫(yī)理論對臨床癥狀和體征進行分析、綜合、歸納，明確病因、病性、病位和邪正盛衰等關(guān)系，從而確定相應(yīng)的治療法則即辨證論治，是中醫(yī)學(xué)的基本特點之一。根據(jù)中醫(yī)病因?qū)W說及發(fā)病原理分析本病的臨床癥狀表現(xiàn)及病變過程特征，本病屬中醫(yī)“水腫”、“虛勞”、“腎勞”、“腰痛”范疇[7]，病之根本在腎，腎氣虛是本病的核心而且貫穿始末，隨著病變的進展常牽及于脾。腎為先天之本，封藏之官，封藏失司，攝納失固，則夜尿增多，小便清長；腎氣不足，腎虛髓虧，骨失滋養(yǎng)，常見腰膝酸軟、骨骼疼痛；久病及脾，脾失健運，多見食欲減退；精微氣血化生無源，四肢肌肉失于濡養(yǎng)則倦怠乏力；后天不能充養(yǎng)先天，臨床表現(xiàn)為虛、損、勞、衰不斷加重的過程和趨勢。脾腎氣虛，陰精化生不足或外泄過度，呈現(xiàn)氣陰兩虛之證。如初病失治或病久不癒，精血不能化生，腎精失于固藏，腎之元陽無根，脾之溫煦無源，脾腎陽虛，進一步加重氣血化生不足、精微固攝失司的病理狀態(tài)，導(dǎo)致病情進展。臨床所見，脾腎氣虛、氣陰兩虛和腎陽虛衰為常見本虛證候，健脾益腎、益氣養(yǎng)陰、溫腎助陽為常用的治本之法。病變過程中可見脾腎氣虛、氣陰兩虛向脾腎陽虛轉(zhuǎn)化的趨勢[8]，常現(xiàn)本虛標實特點，標實多為濕、痰、瘀兼挾為患，在本虛的同時兼見寒濕困脾、中焦?jié)駸帷⑻叼龌ソY(jié)證候，在掌握標本緩急的前提下，治療本虛之法常與健脾化濕、清熱利濕、活血散結(jié)之法同用。

2 以病理改變?yōu)榍腥朦c，“微觀辨證”為補充

當(dāng)患者存在導(dǎo)致本病的原因，出現(xiàn)夜尿增多、禁水12 h尿滲透壓降低、少量尿蛋白(通常尿蛋白定量<1.5/g/24h)、空腹血糖正常而尿糖陽性、血肌酐升高而無明顯水腫，與血肌酐升高程度不成比例的貧血表現(xiàn)時，應(yīng)考慮慢性腎小管間質(zhì)腎病的診斷,確診有賴于腎活檢病理檢查，顯微鏡下所見的腎小管彌漫萎縮和腎間質(zhì)纖維化等病理改變是確診本病的主要依據(jù)[4]。各種致病因素作用于腎臟間質(zhì)和腎小管后，腎間質(zhì)細胞在血小板源性生長因子(FDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)及結(jié)締組織生長因子(CTGF)等促纖維化因子作用下，成纖維細胞增殖活化為肌成纖維細胞并產(chǎn)生大量的細胞外基質(zhì)[9]；在TGF-β1、FDGF、CTGF等因子誘導(dǎo)下，腎小管上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細胞[10-12]；腎小管上皮細胞的損傷和腎小管基底膜的破壞在腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化過程中具有重要作用，最終導(dǎo)致細胞外基質(zhì)的合成和降解失調(diào)而發(fā)生腎臟間質(zhì)纖維化[13]。腎間質(zhì)內(nèi)成纖維細胞、肌成纖維細胞增殖及細胞外基質(zhì)的過度積聚，構(gòu)成腎臟間質(zhì)纖維化的特征性表現(xiàn)。有效阻抑腎間質(zhì)纖維化過程的發(fā)展，才能有效阻止本病的進展與腎功能的惡化。

由于本病起病隱匿，早期臨床表現(xiàn)較輕，全身表現(xiàn)與腎臟局部病變的嚴重程度不一致，甚至無臨床表現(xiàn)時腎臟局部的病理改變已很嚴重，或患者出現(xiàn)全身表現(xiàn)時，腎臟病變已近晚期，中醫(yī)四診方法所收集的資料難以準確反映疾病的內(nèi)在變化與本質(zhì)，在一定程度上影響了中醫(yī)早期介入治療的時機，以致于中醫(yī)治療的優(yōu)勢不能充分發(fā)揮與體現(xiàn)。在腎活檢病理檢查廣泛開展的今天，將顯微鏡下病理改變作為中醫(yī)望診的客觀依據(jù)，運用中醫(yī)理論分析、認識腎臟病理改變，同時利用現(xiàn)代科技手段豐富和發(fā)展中醫(yī)藥學(xué)，符合中醫(yī)學(xué)發(fā)展的規(guī)律[14]。

運用中醫(yī)病因?qū)W說分析本病的病理改變發(fā)現(xiàn)，腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化的病變性質(zhì)為慢性病理改變，其遷延、難愈的病理過程類似于中醫(yī)痰、濕“重濁”、“黏滯”的致病特性；腎間質(zhì)瘢痕形成所表現(xiàn)的形態(tài)表象，具有固定不移、纏綿不愈的特點，與中醫(yī)“癥積”之“不動”、“難破”特征相似，表現(xiàn)出“瘀血”既是病理產(chǎn)物、又是致病因素的致病性質(zhì)；隨著病程的進展，腎小管間質(zhì)病變進一步加重，腎小球、小動脈病變及其功能改變相繼出現(xiàn)，常見貧血、電解質(zhì)紊亂、酸中毒等多系統(tǒng)損害癥狀，“怪病多痰”征象更加明顯。因此，本病腎臟局部的病理改變過程，常表現(xiàn)為“濕”、“痰”、瘀”的致病特征和互結(jié)為患的特點。從腎臟間質(zhì)纖維化病變的微觀角度進行辨證施治已受到同行學(xué)者的廣泛關(guān)注，有研究認為腎臟間質(zhì)纖維化是發(fā)生在腎臟的微型癥瘕，在促纖維因子作用下腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化等途徑而形成的腎臟間質(zhì)成纖維細胞增殖和表型變化、細胞外基質(zhì)過度堆積等改變，是腎絡(luò)微型癥瘕形成的過程，細胞外基質(zhì)過度堆積與中醫(yī)痰瘀阻結(jié)類似,是腎絡(luò)微型癥瘕形成的關(guān)鍵因素[15]。關(guān)于癥瘕的治療,吳昆《醫(yī)方考》指出“古方有用曲、柏者,化水谷也……用三棱、鱉甲者,支癥瘕也……用水蛭、虻蟲者,攻血塊也”，何夢瑤《醫(yī)碥》用“莪術(shù)、三棱、鱉甲,專治積聚”，故消癥散結(jié)法是治療腎間質(zhì)纖維化值得重視的方法，有學(xué)者強調(diào)化瘀通絡(luò)、消癥散結(jié)應(yīng)貫穿腎臟疾病治療的始終[15-16]。

3 “整體辨證”與“微觀辨證”有機結(jié)合，把握病變過程與本質(zhì)

發(fā)生慢性腎小管間質(zhì)腎病時，近端腎小管損傷出現(xiàn)空腹血糖正常的尿糖及近端腎小管性酸中毒，髓襻損害表現(xiàn)為夜尿增多和多尿，遠端腎小管損害可見腎小管性酸中毒和鈉、鉀等電解質(zhì)代謝紊亂、腎性骨病，腎間質(zhì)纖維化程度加重后常見貧血。因此，腎小管萎縮、腎臟間質(zhì)纖維化等病理改變是本病臨床表現(xiàn)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。辨證論治是中醫(yī)診斷和治療疾病的靈魂與精髓，本病的中醫(yī)診斷與治療亦必須以辨證為基礎(chǔ)，將四診方法獲取的臨床癥狀表現(xiàn)、體征、舌象、脈象等資料，以中醫(yī)理論進行綜合、分析，確定病位、病性和兼挾證候及邪正關(guān)系，從而確立相應(yīng)的治療方法。由于腎臟局部的病理改變及嚴重程度是疾病進展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而四診方法無法獲得腎臟局部病理改變的相關(guān)信息，故根據(jù)四診資料進行的整體辨證存在一定局限性。如能將“整體辨證”與“微觀辨病”有機結(jié)合而確立治療法則，把微觀辨證作為整體辨證的有益補充，既體現(xiàn)“同病異治”的整體觀，又把現(xiàn)代科技手段為我所用，更加全面、更加精準地把握病變過程與本質(zhì)。在本病早期臨床表現(xiàn)不明顯、存在無證可辨困惑時，把顯微鏡下病理改變作為中醫(yī)望診的延伸，以微觀辨證方法為主，使中醫(yī)辨治及早介入，阻止疾病發(fā)展；臨床表現(xiàn)輕微，僅以夜尿增多、腰膝酸軟為主要表現(xiàn)時，在整體辨證基礎(chǔ)上，把以顯微鏡下病理改變?yōu)橐罁?jù)的微觀辨證作為主要參考；當(dāng)臨床表現(xiàn)明顯時，以整體辨證為主導(dǎo)，以微觀辨證為補充，既重視內(nèi)在功能變化而“形于外”的全身表現(xiàn)的辨治，亦直接針對疾病進展的內(nèi)在結(jié)構(gòu)形態(tài)改變而進行治療。我們以整體辨證與微觀辨證有機結(jié)合診療腎臟疾病，根據(jù)臨床表現(xiàn)予以“健脾益腎”，針對病理改變予以“化瘀散結(jié)”，研制的“腎復(fù)康Ⅱ號膠囊”制劑經(jīng)臨床觀察和大量實驗研究，顯示出較好的抗腎臟間質(zhì)纖維化作用[17-20]。

4 汲取與利用現(xiàn)代研究成果，提高臨床療效

針對慢性腎小管間質(zhì)腎病的病理改變，中、西醫(yī)腎病學(xué)者進行了大量的相關(guān)研究。紅景天、大黃、丹參、三七、川芎、冬蟲夏草等單味中藥具有防治腎臟間質(zhì)纖維化作用； 146 味中藥具有對抗腎臟間質(zhì)纖維化作用，其中以大黃、黃芪、川芎、當(dāng)歸、丹參、水蛭等為核心處方藥物。臨床和實驗研究均證實部分單味中藥及其提取物可防治腎間質(zhì)纖維化，其作用機制多通過抑制細胞基質(zhì)的過度沉積和調(diào)控相關(guān)因子表達而直接發(fā)揮抗纖維化作用，或通過對抗慢性缺氧與氧化應(yīng)激、干預(yù)炎癥損傷、抑制腎臟固有細胞凋亡等途徑抑制腎臟間質(zhì)纖維化發(fā)生,如姜黃素通過減少炎癥相關(guān)因子表達、誘導(dǎo)抗炎因子產(chǎn)生、減少細胞外基質(zhì)過量沉積和抑制腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化而發(fā)揮抗纖維化作用，丹參多酚酸鹽可通過多種機制延緩腎功能減退；許多中藥復(fù)方也有顯著的抗腎臟間質(zhì)纖維化作用，中藥成分及中藥配伍后通過多靶點作用于腎臟間質(zhì)纖維化的多個環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗纖維化作用。在辨證論治基礎(chǔ)上，根據(jù)中藥的四性五味與功能，結(jié)合患者的不同證候，選用具有抗腎臟間質(zhì)纖維化作用的單味中藥提取物制劑長期使用，如冬蟲夏草菌絲制劑—百令膠囊、金水寶膠囊等已廣泛應(yīng)用于肺腎氣虛證；或在辨證處方中有針對性地配伍具有抗腎臟間質(zhì)纖維化作用的中藥，如冬蟲夏草“功與人參同”(《本草綱目拾遺》)，常伍用于益氣溫陽復(fù)方中，三七、丹參功擅活血化瘀，常伍用于活血化瘀類復(fù)方中。對于中藥復(fù)方研究成果，可將辨證論治原則指導(dǎo)下的組方與功能相近、具有抗腎臟間質(zhì)纖維化作用的復(fù)方合用。單味中藥及復(fù)方抗腎臟間質(zhì)纖維化研究，多針對腎臟局部的病理改變而言，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下汲取與利用現(xiàn)代研究成果，是整體辨證與微觀辨證有機結(jié)合的又一體現(xiàn)。

臨床表現(xiàn)輕、病理改變重是慢性腎小管間質(zhì)腎病的臨床病理特點。運用傳統(tǒng)四診方法進行整體辨證，運用中醫(yī)理論分析、認識腎臟局部的病理改變而進行微觀辨證，“辨證”與“辨病”并重，同時汲取與利用現(xiàn)代研究成果，既體現(xiàn)祖國醫(yī)學(xué)“辨證論治”精髓，又針對本病發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行治療，是提高本病臨床療效的途徑之一。