血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑致癌的可能相關(guān)機(jī)制

梁新

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng)）

0 引言

物質(zhì)生活日愈豐富的現(xiàn)代生活，心腦血管疾病的發(fā)生率逐年升高，嚴(yán)重的危害人民健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)心腦血管疾病死亡位居慢性病死因首位，其中50-75%的腦卒中和40%到50%的心肌梗死的發(fā)生與血壓升高有關(guān)[1]。高血壓作為心腦血管最主要的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死、冠心病、心力衰竭、慢性腎病等并發(fā)癥致殘、致死率高，嚴(yán)重的消耗社會(huì)醫(yī)療資源。我國(guó)高血壓患病人數(shù)眾多，據(jù)高血壓調(diào)查最新數(shù)據(jù)顯示[2]，2012年-2015年我國(guó)高血壓18歲及其以上居民高血壓患病粗率為27.9%，與過(guò)去5次全國(guó)范圍內(nèi)高血壓抽樣調(diào)查相比，患病率總體呈增高趨勢(shì)。然較發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)高血壓知曉率、治療率和控制率仍處于較低水平，且存在著明顯地區(qū)差異。因此，如何能良好的控制血壓、規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)是目前亟待解決且具有重要的社會(huì)意義與經(jīng)濟(jì)意義的問(wèn)題。

1 ACEIS的降壓機(jī)制

提到高血壓，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEIS）就與我們近在咫尺。因其能減少心血管終末事件的發(fā)生，降低心腦血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)，顯著降低患者病殘率、病死率，目前是作為治療高血壓最常用藥物之一[3]。

正常生理下腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Reninangiotensin-aldsterone system，RAAS）對(duì)血壓起重要的調(diào)節(jié)作用。當(dāng)機(jī)體血壓降低或體液呈現(xiàn)低鈉高鉀狀態(tài)時(shí)，腎球囊細(xì)胞分泌腎素可將肝臟合成的血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅰ（angiotensin），經(jīng)肺、腎等組織時(shí)在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）的活化作用下轉(zhuǎn)化成血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ通過(guò)與血管平滑肌、腎上腺皮質(zhì)、腎臟上Ⅰ型受體結(jié)合，促使血管收縮，醛固酮分泌增加，水鈉潴留，交感神經(jīng)張力增加，最終導(dǎo)致血壓升高，低鈉高鉀狀態(tài)得以糾正[4]。病理狀態(tài)下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)長(zhǎng)期被激活，使得血液中血管緊張素Ⅱ與醛固酮水平超過(guò)正常上限，直接或間接增加交感神經(jīng)活性，釋放兒茶酚胺類物質(zhì)，刺激心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，心肌細(xì)胞間的膠原增生，心肌間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致左心室肥厚重構(gòu)，血管壁增厚以及高血壓、冠心病、心律失常、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可競(jìng)爭(zhēng)性抑制循環(huán)和組織中的ACE，減少血管緊張素Ⅱ的生成，從而抑制血管收縮，減少醛固酮的分泌，達(dá)到對(duì)RAAS系統(tǒng)的抑制作用。其還能抑制激肽酶Ⅱ，使激肽聚集，以及增加前列腺素及其代謝產(chǎn)物生成，增強(qiáng)血管擴(kuò)張效應(yīng)，尤其增加腎血流量，使血壓下降。此外，本類藥物還可降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，改善內(nèi)皮功能及血管、心肌重構(gòu)。與其他降壓藥物相比，ACEI在降壓的同時(shí)，不伴有反射性的心率加快；長(zhǎng)期應(yīng)用不會(huì)影響機(jī)體糖、脂肪、尿酸代謝及電解質(zhì)紊亂；且抑制醛固酮分泌，防止和逆轉(zhuǎn)醛固酮誘導(dǎo)下的心臟、血管重構(gòu)，因此廣泛用于高血壓、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、慢性腎病、蛋白尿等疾病。

2 ACEI與癌的相關(guān)背景

近期，加拿大科學(xué)家Laurent Azoulay團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇有關(guān)于ACEIS的研究報(bào)告(Angioensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer:population based cohort study)，指出在考慮了影響癌癥發(fā)生發(fā)展的因素前提下，服用ACEIS（普利類）降壓藥物的患者癌變率相較于服用ARB（angiotensin Ⅱ receptor blockers,沙坦類）高出14個(gè)百分點(diǎn)。該研究團(tuán)隊(duì)追蹤了99.2萬(wàn)英國(guó)高血壓患者，這些患者至少18歲且既往沒(méi)有癌癥病史及癌癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素。而在這群高血壓患者當(dāng)中，十年內(nèi)確診了7952例肺癌，進(jìn)一步通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算發(fā)現(xiàn)：服用ACEIS降壓藥五年之后，患癌率為22%；服用十年后，患癌率為31%。ACEIS與ARB類降壓藥物相比能有如此顯著性的差異，這便亟需明白為何ACEIS能如此大概率的導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。

3 ACEI可能致癌因素

我們從兩種藥物藥理作用說(shuō)起，ACEI類降壓藥物與ARB類降壓藥物共同作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，都最終抑制血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用及醛固酮分泌作用，從而抑制RAAS系統(tǒng)。兩者相比，ARB抑制RAAS系統(tǒng)的作用更加完全，且不影響ACE活性和緩激肽的降解，不易出現(xiàn)刺激性干咳、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。而ACE具有多種活性底物, 可以降解多種底物, 如降解P物質(zhì)、緩激肽、內(nèi)啡肽等[5]。由此可初步推斷，ARB類藥物與ACEI類藥物導(dǎo)致肺癌患病率巨大差異性的緣由可能與ACEI競(jìng)爭(zhēng)性抑制ACE功能導(dǎo)致緩激肽、P物質(zhì)相關(guān)。

緩激肽（bradykinin，BK）是血漿激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的重要組成成分，通過(guò)與靶組織細(xì)胞膜上的Bl和B2受體特異性結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)活性[6]。B2受體分布廣泛, 主要與心血管疾病相關(guān)。B1受體分布局限，病理情況下表達(dá)增強(qiáng), 與惡性腫瘤的增殖有關(guān)[7]。BK可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞B1受體上調(diào)內(nèi)源性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)或B2受體上調(diào)內(nèi)源性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF),調(diào)節(jié)血管通透性或者通過(guò)B2受體刺激細(xì)胞增殖發(fā)揮促進(jìn)血管生成的作用，以滿足腫瘤細(xì)胞對(duì)高血流供應(yīng)的需求。范怡冰等[8]的研究發(fā)現(xiàn)緩激肽受體B1（bradykinin receptor B1,BDKRB1）表達(dá)隨宮頸上皮病變級(jí)別的升高而升高，在宮頸鱗狀上皮病變組織中的表達(dá)與年齡、臨床分期、浸潤(rùn)深度、脈管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)等臨床病理參數(shù)相關(guān)。緩激肽在其他多種腫瘤的發(fā)生中亦發(fā)揮作用, 例如：在結(jié)直腸癌中通過(guò)激活緩激肽B2受體和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 (extracellular signal-regulated kinase,ERK) 通路, 使白介素-6 (interlenkin-6, IL-6) 水平提高, 促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[9]。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，緩激肽通過(guò)激動(dòng)B2受體，B2受體是G蛋白偶聯(lián)受體, 廣泛分布于腫瘤細(xì)胞, 在C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平最高，使細(xì)胞鈣離子水平升高，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞變形蟲(chóng)樣遷移，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[10]。

P物質(zhì)(substance P,SP)是廣泛分布于細(xì)胞神經(jīng)纖維內(nèi)的一種十一氨基酸神經(jīng)肽，屬于肽類的速激肽家族[11]。當(dāng)神經(jīng)受刺激后，P物質(zhì)可在中樞端和外周端末梢釋放。其生物作用的發(fā)揮與NK-1受體有較高的親和力密切相關(guān)，生物學(xué)作用(疼痛、炎癥、應(yīng)激、心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞的有絲分裂、血管生成等)亦主要由NK-1受體介導(dǎo)[12]。現(xiàn)階段，人類已經(jīng)在很多腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)的表達(dá)，在腫瘤瘤體內(nèi)部及腫瘤周圍組織也檢測(cè)到了P物質(zhì)。例如：有研究證明，P物質(zhì)和NK-1受體表達(dá)之間有高度相關(guān)性，并且P物質(zhì)和NK-1受體在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)水平明顯高于正常人群[13]。MarisaRosso等[14]的實(shí)驗(yàn)也證明了NK-1受體在胃腺癌 23132/37和腸腺癌SW-403 細(xì)胞系中的表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)和NK-1受體在髓系白血病細(xì)胞系，如慢性髓系白血病K562細(xì)胞，急性髓系白血病HL60和KG1a細(xì)胞，以及髓系白血病患者的白細(xì)胞中過(guò)表達(dá)[15]。還有研究表明P物質(zhì)和NK1受體在人肺癌細(xì)胞系H-69和COR L23中高表達(dá)，比正常細(xì)胞高30～60倍，同樣，P物質(zhì)/NK1受體在人肺癌組織中也高表達(dá)[16]。關(guān)于P物質(zhì)促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移的機(jī)制普遍認(rèn)為：由NK1R的脫敏和致敏所介導(dǎo)，這可能與NK1R內(nèi)吞和再循環(huán)有關(guān)[17]。P物質(zhì)可通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶，誘導(dǎo)癌細(xì)胞釋放谷氨酸、?；撬岷桶准?xì)胞介素，從而促進(jìn)炎癥的發(fā)生和腫瘤細(xì)胞的增殖。能激活NK1受體，進(jìn)而清除胞內(nèi)的ROS，達(dá)到維持穩(wěn)態(tài)目的[18]?？梢哉T導(dǎo)Warburg效應(yīng)，通過(guò)糖原分解促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖[19]。SP/NK1受體在子宮內(nèi)膜癌中顯著高表達(dá)參與了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展，其機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)表達(dá)MMP-9和VEGF-C和促進(jìn)了癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，該作用可以被NK1受體拮抗劑所阻斷[20]。P物質(zhì)還能通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞提高NK1受體表達(dá)直接刺激新生血管形成，且新生血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖呈濃度依賴性增加[21]。現(xiàn)階段已有研究表明：肽類NK-1受體拮抗劑在體外和在體內(nèi)均可發(fā)揮良好的抑制腫瘤發(fā)育和血管生成的效果[22]。NK1受體拮抗劑羅拉吡坦能阻止卡鉑化療后引起的惡心和嘔吐[23]。NK1受體拮抗劑NKP608通過(guò)Wnt通路抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖[24]。這些研究結(jié)果也反向印證了P物質(zhì)與NR-1受體的確促進(jìn)腫瘤發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移起到了關(guān)鍵作用。

4 ACEI何去何從

盡管ACEIS藥物的確能導(dǎo)致緩激肽的積累，在肺中形成大量緩激肽。同時(shí)，還可以讓P物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)大量累積，使得緩激肽和P物質(zhì)介導(dǎo)的一系列反應(yīng)來(lái)增加高血壓患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。但考慮到ACEIS藥物在臨床工作中使用的普遍性與存在的明確心腦血管疾病、慢性腎病、代謝綜合征益處，以及上述實(shí)驗(yàn)存在的其他不可控因素。Laurent Azoulay的這項(xiàng)觀察性研究無(wú)法得到因果的直接結(jié)論。該項(xiàng)研究在隨訪過(guò)程中不能排除掉其他未參考、測(cè)量的因素，如：飲食、社會(huì)環(huán)境、經(jīng)濟(jì)情況、心理水平甚至肺癌的家族史，而這類因素往往可能從某些方面直接或間接影響到研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，即便是通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)證明了ACEIS藥物與肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有顯著相關(guān)性，但斷不可將其視為絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

雖然我們不能將此次研究視為ACEIS藥物對(duì)肺癌患病有明確相關(guān)，但它卻為重新審視這類全球廣泛使用藥物的應(yīng)用敲響警鐘。基于高血壓患者對(duì)ACEIS藥物長(zhǎng)期依賴性，現(xiàn)階段仍需要長(zhǎng)期、更加嚴(yán)格篩選與排除原則的ACEIS隨訪研究來(lái)明確這類藥物對(duì)肺癌發(fā)病率的影響，以評(píng)估ACEIS藥物的長(zhǎng)期使用的安全性。對(duì)于現(xiàn)今仍需服用ACEI類藥物來(lái)控制血壓，切勿自行停藥或換藥，待尚未達(dá)到共識(shí)時(shí)，一切均需要遵從醫(yī)囑。