MRI影像組學術前預測腦膜瘤病理分級的研究

鄭茜，魯毅，孫學進，趙衛，歐陽志強

腦膜瘤為常見的顱內腫瘤，約占原發性顱內腫瘤的13%～26%，發病率居顱內腫瘤的第二位，僅次于膠質瘤[1]。2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類將腦膜瘤分為3級共15種亞型[2]，而90%的腦膜瘤為低級別(WHO Ⅰ級)。由于高級別腦膜瘤具有較強的侵襲能力，術后易復發和轉移[3-4]，因此，對高級別腦膜瘤除常規手術治療外，術后放療也同樣重要。腦膜瘤術前精準分級是患者治療方案選擇及預后評估的重要依據。手術取材活檢為有創性，且其準確性與取材位置密切相關。隨著計算機硬件的發展和大數據庫的建立，近年來興起的影像組學分析方法，主要通過提取大量來自影像圖像的定量特征，轉化為具有高分辨率的可挖掘的高維空間特征，可較全面地描繪病變的細微特征，從而能夠客觀地反映腫瘤的異質性，從影像學方面為腫瘤分級提供了更多可能性[5]。但目前，針對腦膜瘤分級診斷的影像組學研究尚較少。本研究旨在探討基于腦膜瘤術前常規MRI的影像組學分析預測其病理分級的應用價值。

材料與方法

1.一般資料

回顧性搜集2016年9月-2019年11月在我院經手術病理證實的137例腦膜瘤患者的臨床及MRI資料。納入標準：①患者術前行常規頭顱MRI平掃和增強掃描；②術后病理證實為腦膜瘤并進行了WHO分級； ③MRI檢查前未行放化療或任何其它相關治療；④臨床資料完整，且圖像質量滿足診斷要求；⑤病灶最大層面直徑需大于5 mm，以避免病灶太小影響分割。

2.MRI檢查方法

使用Philips Achieve 3.0T、1.5T和GE Discovery MR750 3.0T磁共振掃描儀和正交頭顱線圈，行頭顱橫軸面平掃(T2WI序列)及T1WI對比增強掃描。Philips Achieve 1.5T掃描序列及參數：T2WI序列，TR 4000.0 ms，TE 100.0 ms，層厚6.0 mm，層間距2.0 mm；增強T1WI序列，TR 500.0 ms，TE 15.0 ms，層厚6.0 mm，層間距2.0 mm。Philips Achieve 3.0T掃描序列及參數：T2WI序列，TR 2500.0 ms，TE 80.0 ms，層厚6.0 mm，層間距2.0 mm；增強T1WI序列，TR 1900.0 ms，TE 20.0 ms，層厚6.0 mm，層間距2.0 mm。GE Discovery MR750 3.0T掃描序列及參數：T2WI序列，TR 4000.0 ms，TE 100.0 ms，層厚6.0 mm，層間距2.0 mm；增強T1WI序列，TR 2000.0 ms，TE 20.0 ms，層厚6.0 mm，層間距2.0 mm。增強掃描采用高壓注射器經肘靜脈注射對比劑Gd-DTPA，注射流率2 mL/s，劑量0.1 mmol/kg，隨后以相同流率注射20 mL生理鹽水沖管。

3.MRI征象分析

掃描完成后將成像數據傳輸至PACS，由一位具有3年工作經驗的影像科醫師記錄異常征象，同時由一位具有十年工作經驗的高年資影像科醫師復核。記錄病灶的11個主要影像征象：①病灶分布在左、右側半腦的病例數，跨中線者則以腫瘤主體所在半腦來記錄；②病灶部位，包括額部、顳部、頂部、枕部、小腦半球、橋小腦角區、鞍區和側腦室；③形狀，包括類圓形、分葉狀和不規則形；④病灶在T2WI上信號是否均勻，瘤體內無明顯信號差異記為均勻，瘤體內可見信號差異記為不均勻；⑤腫瘤組織內是否存在血管流空現象：在T2WI上觀察到低信號的血管影記為存在，反之則為不存在；⑥有無瘤周水腫：在T2WI上觀察到腫瘤周圍腦組織有片狀稍高信號而在FLAIR序列上信號減低記為存在瘤周水腫，反之則為不存在；⑦強化是否均勻，瘤體內無明顯強化信號差異記為均勻，反之則為不均勻；⑧強化程度：強化程度低于海綿竇記為輕中度強化，強化程度高于海綿竇或與海綿竇類似記為明顯強化；⑨有無腦膜尾征，至少在同一位置的兩個層面觀察到腦膜尾征記為存在，反之則為不存在；⑩有無侵襲鄰近組織，與鄰近的腦組織或顱骨等組織結構分界不清記為鄰近組織受侵，腫瘤是否跨中線，腫瘤跨兩個半球生長記為跨中線。

表1 兩組患者基本臨床資料的比較

4.圖像分割及影像組學特征提取

使用IBEX軟件(Beta1.0, http://bit.ly/IBEX_MDAnderson))進行ROI的勾畫及特征提取。本研究中分別選取橫軸面T2WI及增強T1WI圖像，在腫瘤最大層面沿腫瘤邊緣手動勾畫ROI，包括瘤內出血、壞死和囊變區，但不包括腫瘤周圍水腫區(對比增強T1WI可顯示強化的腫瘤邊緣，T2WI和FLAIR序列可顯示瘤周水腫區域，結合3個序列可確定腫瘤與瘤周水腫的分界)。所有樣本的勾畫均由1位具有3年工作經驗的影像科醫師完成，同時由1位具有十年工作經驗的高年資影像科醫師復核，2周后由同一位影像科醫師再次勾畫ROI，評估所提取特征的可重復性。共提取五個特征組的紋理特征，包括信號強度直方圖(intensity histogram)、灰度共生矩陣(gray level cooccurence matrix，GLCM)、灰度游程矩陣(gray level run length matrix，GLRLM)、鄰域灰度差分矩陣(neigbouring gray tone difference matrix，NGTDM)和直接灰度(intensity direct)，基于T2WI和增強T1WI分別提取736個影像組學特征。因本研究中搜集了不同型號、不同場強的磁共振儀的掃描圖像，為了保證結果的可重復性和模型的泛化能力，在特征提取之前進行了重采樣，并對提取的數據進行z-score標準化處理。

5.統計分析及模型建立

使用SPSS 22.0統計分析軟件對患者的一般臨床資料和MRI特征進行統計分析。采用R3.4.1軟件(https://www.r-project.org/)進行影像組學特征的分析及建模。對于患者的一般臨床資料和MRI特征，計量資料滿足正態性和方差齊性檢驗者采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；若計量資料不滿足正態性及方差齊性時，采用中位數(上、下四分位數)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例數(百分率)的形式表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。對于影像組學特征：首先，采用組內相關系數(intra-group correlation coefficient，ICC)評估所提取特征的可重復性，ICC≥0.75提示重復性好；其次，采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗篩選出差異有統計學意義的組學特征；隨后，使用最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)和10 折交叉驗證法進行特征降維；最后，采用Logistic回歸分析進行建模，繪制模型的受試者工作特征曲線(ROC)，計算曲線下面積(AUC)以及診斷敏感度和特異度。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.一般資料分析

本研究共納入137例腦膜瘤患者，其中低級別腦膜瘤(WHO Ⅰ級)99例，男15例,女84例，年齡29～75歲，平均(52.8±10.1)歲；高級別腦膜瘤(WHO Ⅱ級)38例，男11例、女27 例，年齡23～70 歲，平均(51.5±12.4)歲。所有病例以7∶3的比例分配至訓練組和驗證組，2組患者的基本臨床資料及組內比較結果見表1。在訓練組和驗證組中，低級別與高級別腦膜瘤患者的性別和年齡之間的差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.MRI征象分析

在訓練組和驗證組中，在所分析的 11個主要MRI征象中，僅血管流空和強化特點這兩個征象在低級別和高級別腦膜瘤之間的差異具有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 組間差異有統計學意義的MRI特征 (例)

3.影像組學特征分析

對于T2WI序列，所提取的736個腦膜瘤的影像組學特征中，同一醫師前后2次提取的特征中，有90.8%的組學特征其ICC值≥0.75，平均ICC=0.914(圖1a)，重復性較好的組學特征有668個；通過單因素分析，差異具有統計學意義的組學特征有540個；最終通過LASSO降維選擇了9個具有非零系數的組學特征(圖2，表3)。

對于增強T1WI序列，所提取的736個影像組學特征中，有96.7%的組學特征其ICC值≥0.75，平均ICC=0.968(圖1b)，排除了24個重復性不好的組學特征，其余的組學特征被納入單因素分析，有510個組學特征的差異具有統計學意義，最終通過LASSO降維選擇了4個具有非零系數的組學特征(圖3，表3)。

表3 影像組學特征的LASSO系數

最終，從2個序列的MR圖像中共選擇了13個影像組學特征用于后續建模。

4.模型的建立及診斷效能分析

將單因素分析有統計學意義的2個影像特征(包括血管流空和強化是否均勻)納入Logistic回歸分析，構建MRI征象模型；將降維后的13個影像組學特征納入Logistic回歸分析，構建影像組學模型；將MRI征象和影像組學特征聯合起來構建聯合診斷模型。三個診斷模型的ROC分析結果見表4。訓練組和驗證組中均以聯合診斷模型的AUC值最大(圖4)。

表4 Logistic回歸分析建立的各種診斷模型的診斷效能

討 論

腦膜瘤為常見的顱內腫瘤，不同分級其治療方法及預后有所不同，故其術前分級具有重要的臨床意義。影像組學作為一種新興的研究方向，不同于傳統的經驗性影像征象分析，它能定量分析醫學圖像中的灰階信息，提供大量肉眼無法識別的信息,實現圖像到數據的轉換。在多種影像成像方式中，MRI因組織分辨率高，在中樞神經系統疾病的診斷中具有明顯的優勢。基于MRI的影像組學研究在中樞神經系統疾病的診斷、鑒別診斷、腫瘤分級、基因表達等方面均有報道[6-9]，但應用于腦膜瘤方面的報道尚少。

既往有研究表明，MRI影像特征與腦膜瘤分級之間具有一定的關聯性[10]。故本研究中分析了腦膜瘤的11個主要MRI征象對腦膜瘤術前分級的預測價值，且所選擇的影像特征均是從常規MRI序列中獲得，在臨床工作中具有較大價值。本研究結果顯示，高級別腦膜瘤較低級別腦膜瘤更易出現血管流空現象且增強掃描強化不均勻，差異有統計學意義(P<0.05)。高級別腦膜瘤中更易出現血管流空現象，分析其原因可能在于高級別腦膜瘤具有惡性潛能，腫瘤內多有異常腫瘤血管生成，在T2WI上表現為低信號的血管流空現象。高級別腦膜瘤增強掃描強化多不均勻，這與高級別腦膜瘤腫瘤的異質性強、腫瘤細胞密度不均有關，反映腫瘤內缺血性壞死、鈣化、出血、囊變等。在Kawahara等[11]和Lin等[12]對MRI征象與腦膜瘤病理分級的研究中，采用多因素回歸分析，結果均顯示強化不均勻是高級別腦膜瘤重要的獨立預測因素。本研究結果與上述研究結果基本一致，即高級別腦膜瘤傾向于表現為不均勻強化。

影像組學的研究中，ROI的勾畫以及特征選擇都是非常重要的環節，ROI勾畫的準確性直接影響特征的提取結果，而特征子集的選擇結果也直接影響模型的分類性能，因為從感興趣區提取出來的組學特征中有一部分特征對于模型的構建沒有意義或者與分類沒有相關性。在本研究中，對于ROI的勾畫，同一研究者間隔兩周進行了兩次勾畫，利用組內相關系數評估兩次提取特征的可重復性，從T2WI序列上提取的影像組學特征中，有90.8%的特征其ICC值≥0.75；從增強T1WI序列上提取的影像組學特征中，有96.7%的特征其ICC值≥0.75。另外，以往有部分研究勾畫ROI時只勾畫腫瘤實體部分，而本研究的ROI勾畫還包括了瘤內出血、壞死囊變區，因為瘤內出血、壞死囊變是腫瘤的一部分，同時勾畫能對腫瘤進行整體的評估，也能更好的體現腫瘤異質性。對于特征選擇方法，本研究首先應用了單因素方差分析進行特征的初篩，選出差異有統計學意義的特征，然后應用LASSO進行特征的進一步降維，解決了特征間的共線性問題。此外，本研究采集的數據來自兩個不同廠家不同型號的磁共振掃描儀器，圖像分析之前進行了重采樣、z-score標準化處理，有助于提高模型的可解釋性。

本研究共構建3個模型，即影像特征模型、影像組學模型和聯合診斷模型。影像組學模型的診斷效能(AUC=0.811)高于影像特征模型(AUC=0.800)，而結合了影像特征和影像組學特征的聯合診斷模型具有更好的診斷效能，AUC值提高至0.856。Chen等[13]應用Logistic回歸分析構建模型預測急性胰腺炎復發的研究中，結果顯示將臨床資料與影像組學特征聯合起來構建的模型的診斷效能(AUC=0.941)高于單一的臨床模型(AUC=0.712)和影像組學模型(AUC=0.919)。Li等[14]從24例惡性血管外皮細胞瘤和43例血管瘤性腦膜瘤患者的DWI、增強T1WI和FLAIR圖像中共提取了498個影像組學特征，結果顯示基于常規MRI序列的紋理特征構建的分類器可以獲得比基于臨床特征的分類器更好的診斷效能，增強T1WI是最佳序列。與傳統的影像手段相比，影像組學分析方法診斷效能更高，提供的信息也更多更豐富，更有利于疾病進一步的診療。而且在影像組學模型中引入一些臨床指標或影像特征變量可能有助于提高預測效能。

本研究有幾個局限性：第一，本研究采用回顧性研究，可能存在樣本的選擇偏倚；第二，本研究未對腦膜瘤進行病理學亞型分型，而同一級別不同亞型腦膜瘤的影像組學特征可能存在差異；第三，本研究僅分析了病灶最大層面的影像組學特征，可在后續的研究中進行三維感興趣區的影像組學分析；第四，本研究的樣本量較小，這也可能是造成驗證集診斷效能高于訓練集的原因，后續將增加樣本量進行進一步分析。

綜上所述，基于T2WI及對比增強T1WI的影像組學有助于術前預測腦膜瘤的病理分級，可為患者治療方案選擇及預后評估提供幫助。影像組學作為一種客觀、定量的影像分析方法，具有廣闊的發展前景。