探討口腔扁平苔蘚的病因學研究進展

梁源，梁晶晶，楊旭

（1.漯河醫學高等專科學校，河南 漯河；2.鄭州大學第一附屬醫院 口腔頜面外科二病區，河南 鄭州）

0 引言

口腔扁平苔蘚（Oral Lichen Planus, OLP）是一種常見的口腔黏膜皮膚疾病，是伴有慢性淺表性炎癥的黏膜角化異常[1]，具有反復性且難以治愈。該病的基本損害為灰白色角化小丘疹，針頭大小，這些小丘疹可排列成條紋，條紋可組成網狀病損，還可密集成白色角化斑塊。基底粘膜可發生充血甚至糜爛。WHO 認為口腔扁平苔蘚是一種潛在的危險疾病，具有癌變幾率[2]。

1 OLP 和遺傳因素

1.1 p53 及其家族成員p63、p73

p53 是一種重要的抑癌基因，但是突變型的p53 則失去了抑癌功能，相反能促進惡化的可能性，p73 為p53 家族的成員。張廣衡等[3]研究發現p53 和p73 的表達在LP 組均高于正常對照組，陽性單位值分別為（15.12±2.72）和（13.71±2.43），P＜0.01，差別有統計學意義，可以看出p53和p73 可能參與了OLP 的發病，并且二者之間具有協同作用。

宋潔文等[4]通過研究OLP 患者p63 的表達，同時采用RT-PCR 方法分析p63 編碼的兩大類轉錄產物TAp63 和△Np63 的mRNA 水平，然后同正常粘膜以及口腔鱗癌中相對比，發現有明顯差異，提示p63 同OLP 的發病機制相關，其中TAp63 和△Np63 起了不同的作用，推測p63 表達的高低可能成為OLP 是否有高風險癌變的檢測指標。

1.2 人類白細胞抗原

人類白細胞抗原（Human Leucocyte Antigen, HLA）是人類的主要組織相容性復合體，HLA 定位于6 號染色體短臂上，這是一個非常復雜的人類遺傳多態性系統。世界各地都有對OLP 患者HLA 等位基因的研究，發現不同地區、不同種族的差異較大，其HLA 基因也具有差異性。唐國瑤等[5]研究表明HLA2DR1 與口腔扁平苔蘚明顯相關。個體攜帶HLA2DRl 相關基因更容易遺傳獲得口腔扁平苔蘚。

1.3 基因突變

眾多研究表明，基因突變跟口腔扁平苔蘚的發病有關。人類DNA 錯配修復系統（Mis-match Repair System, MMR）保證了DNA 復制的高度保真，一旦MMR 基因發生突變，則會導致機體錯配修復功能的降低，進而導致整個基因組的不穩定。該系統異常會造成口腔細胞突變，導致口腔粘膜疾病的產生。

2 OLP 和精神因素

目前OLP 與精神心理因素（應激、抑郁、焦慮等）的關聯性還有一定的爭議，為了求證精神心理因素對OLP 的作用機制，應當采取心理評估的方法[6]。Chaudhary S 等[7]發現患有OLP 的人群普遍具有較高的緊張、焦慮以及抑郁水平，提示精神心理因素與OLP 發病是密不可分的。

血管活性腸肽（Vasoactive Intestinal Peptide, VIP）是一種神經肽，位于皮膚之中，與銀屑病、異位性皮炎等多種皮膚病有關[8]。VIP 的分泌與精神壓力有關，當人的壓力增大時，唾液中VIP 的分泌量會增多。OLP 患者體內VIP 分泌量增高與精神心理因素有關聯，可能通過啟動精神免疫網絡參與OLP 的發病[9]。

熱休克蛋白（Heat Shock Protein, HSP）又稱應激蛋白，是從細菌到哺乳動物中廣泛存在的一種高保守蛋白。許多熱休克蛋白具有分子伴侶活性，有保護機體的作用。有研究表明，HSP（特別是HSP60 和HSP70）與口腔扁平苔蘚（OLP）的發生有密切聯系，OLP 患者口腔黏膜中HSP60 的陽性表達率與正常黏膜相比差異顯著[10]。

3 OLP 與細胞凋亡

OLP 中，表皮細胞凋亡會引起OLP 上皮基底膜中斷，基底膜中斷會進一步誘發角質細胞凋亡，最終導致中斷的基底膜無法被修復。研究表明，OLP 病變中角質細胞凋亡存在明顯異常，說明細胞凋亡參與了OLP 的發病[11]。

（1）Bcl-2 基因家族有兩大分類：一類能夠抑制凋亡，如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1 等；而另一類能夠促進凋亡，如Bax、Bad、Bcl-xs 等。有學者研究表明，抑凋亡基因Bc1-2 的高表達，可能導致表皮細胞的過度增殖，導致LP 的發生，或存在相互協同作用[12]。

（2）p53 是一種腫瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene），與細胞凋亡具有十分密切的關系。p53 表達在OLP 病損組織中表達增強，尤其在基底細胞層和棘細胞層中表達明顯，液化明顯的部位表達量較多，在真皮層一些大細胞中也有表達，可能是脫落的角質形成細胞。所以p53 可能參與了OLP的發病和病理機制，可能與細胞的損傷、凋亡有關。也有實驗表明，p53 家族成員p63 和p73 在OLP 患者中的表達同正常者有顯著的差異性，考慮他們同p53 有協同作用。

（3）轉化生長因子β 能夠調節細胞的生長與分化，是一組由兩個結構相同或相似的亞單位借二硫鍵連接成雙體的超家族，它能調節細胞的增殖、分化、凋亡、血管生成、免疫抑制等多種過程。有研究證明，OLP 中上皮內TGF-β1、Smad7表達增高提示TGF-β1-Smad 信號轉導通路調節紊亂，可能促使上皮細胞凋亡異常，從而導致OLP 的發生[13]。

（4）Caspase 家族與細胞凋亡有密切的關系，是一種酶類，而Caspase-3 是最重要的效應型Caspase。腫瘤壞死因子（TNF）能夠引起腫瘤組織產生出血性壞死，TNF-a 和TNFR1 與相關分子結合，可以激活Caspase-3，繼而產生細胞凋亡。有實驗表明，OLP 上皮層Caspase-3 的陽性表達與其自身細胞凋亡指數呈正相關，而固有層淋巴細胞Caspase-3的陽性表達與自身的細胞凋亡指數無相關性；TNF-a/TNFR1表達與OLP 上皮及固有層細胞的細胞凋亡指數密切相關[14]。

4 扁平苔蘚與免疫機制

4.1 OLP 的特異性免疫細胞

口腔扁平苔蘚病損內主要為T 淋巴細胞浸潤。T 淋巴細胞包括兩個主要亞群，一個是輔助性/誘導性T 細胞（CD4+），另外一個是抑制性/細胞毒性T 細胞（CD8+），分別多見于病變的初期和后期。在OLP 病損區可見到抗原提呈細胞郎格漢斯細胞的數量增多。細胞介導免發反應可能是OLP 的發病機理的關鍵[15]。

OLP 的免疫病理反應主要由CD4+T 細胞和CD8+T 細胞參與。吳偉等[16]研究發現，OLP 患者血清免疫球蛋白IgG、IgM，補體C3、C4均高于對照組（P＜0.05）；外周血CD8+、CD19值較正常組高，CD4+/CD8+比值較正常組低（P＜0.01），說明OLP 患者存在免疫功能紊亂，OLP 與患者的免疫狀態有密不可分的聯系。

4.2 OLP 特異性抗原

OLP 特異性免疫反應是由多個抗原引起的，是由多種抗原共同作用的結果，包括機體自身抗原，外來抗原或者超抗原。OLP 的特異性抗原與人類白細胞抗原（HLA）關系密切。HLA 抗原受HLA 基因控制，一般位于有核細胞的表面，能夠調控人體特異性免疫應答。

4.3 細胞因子

OLP 中存在的細胞因子主要有兩大類，包括Th1 型細胞因子和Th2 型細胞因子。調節Th1/Th2 細胞因子的平衡，逆轉漂移，已經成為OLP 免疫治療的關鍵所在。Th1 型細胞因子主要有干擾素-γ（IFN-γ）、TNF；而Th2 型細胞因子主要有白細胞介素IL-4、IL-6 和IL-10。這些細胞因子并不是簡單的獨自起作用，而是與其他細胞因子聯合，形成一個細胞因子網絡形式相互作用，共同參與OLP 的發生發展。

4.4 Th1/Th2 細胞因子的平衡

調節Th1/Th2 細胞因子的平衡，逆轉漂移，已經成為OLP免疫治療的關鍵所在。近年來研究表明，同時存在Th1 細胞因子占優勢的OLP 和Th2 細胞因子占優勢的OLP，因此提示我們OLP 中可能存在Th1 和Th2 免疫反應的共存現象。

5 OLP 與局部刺激因素

Little MC 等[17]發現佩戴汞合金充填物的患者口腔病損中趨化因子RANTES 和ICAM 的表達明顯，這兩者通過炎性機制誘導OLP 的發生，此外，Brissa Y 等[18]通過實驗發現51例受試OLP 患者中，超過半數患者至少對一種修復材料斑貼試驗陽性，尤其是對汞合金斑貼試驗陽性，從而得出結論：OLP 的發生與口腔修復材料關系密切，尤其是汞合金修復體。蕭智利等[19]通過對160 例OLP 患者相關危險因素分析，發現辛辣飲食、胃炎、硬、燙、煙熏食物進入了Logistic 回歸模型，提示局部理化刺激可能與OLP 的發病有一定聯系。有些資料表明，不清潔的口腔衛生（如局部牙結石的刺激）、過銳的牙尖刺激可以延緩糜爛性OLP 的愈合，可以加劇OLP 的發展。

6 OLP 與感染因素

Dogan B 等[20]報道HBsAg 陽性可能誘導OLP 的產生。Klanfit P 等[21]發現HCV 感染與OLP 發生有密切關系。另外也有報道OLP 與皰疹病毒、人類乳頭狀瘤病毒和HIV 有關，但是仍需要進一步的研究。

綜上所述，口腔扁平苔蘚是一種多因素共同作用的疾病，這些病因導致機體通過一系列發病機制造成OLP 病損的形成。