基于肝藏象理論的腫瘤微環境視角下肝腫瘤中醫證治*

高德慧，劉寨東

1.山東中醫藥大學(濟南 250014)；2.山東中醫藥大學附屬醫院(濟南 250011)

腫瘤微環境是指由腫瘤細胞、免疫細胞、腫瘤血管及其他間質細胞等組成的，對腫瘤的生長、轉移及血管生成具有重要意義的局部穩態環境。研究證實，干預腫瘤微環境可在腫瘤治療中取得良好效果，如美國FDA批準的用于治療進展期非小細胞肺癌和黑色素瘤等惡性腫瘤的免疫抑制劑，效果肯定。腫瘤的發生、轉移與腫瘤微環境密切相關[1]，腫瘤微環境與腫瘤的關系可用Paget的“種子和土壤假說”來解釋，即腫瘤形成的前提是種子和土壤相適應，其中腫瘤微環境相當于土壤，而腫瘤細胞則扮演種子的角色。相對于正常細胞生長的環境而言，腫瘤微環境具有乏氧、高組織間隙液壓、炎性環境的特點。肝藏象雖包含現代解剖學所指出的相關組織、器官甚至系統，但其主體仍是肝臟，肝系疾病如肝腫瘤等屬于肝臟局部有形癥者，其辨治仍當基于“肝藏象肝臟中心說”[2]。肝藏象具有主疏泄與主藏血兩大生理特性，因氣血的正常輸布與癥瘕的形成密切相關，故肝主疏泄藏血的生理特性無疑主導了肝臟腫瘤微環境乏氧、高組織間隙液壓、炎性環境特點的形成。本文主要從肝藏象與肝臟腫瘤微環境的相互作用來探討肝腫瘤的中醫證治，以期為臨床提供新的診療思路。

1 肝藏象理論內涵

1.1 肝主疏泄 肝主疏泄主要是指肝氣具有疏通、暢達全身氣機的作用，肝氣具有主升、主動的生理特性，肝氣的升降出入對各臟腑經絡氣機的正常運行起著至關重要的作用。氣、血、津、液的運行輸布，脾胃的運化和膽汁的分泌排泄，情志調暢及行經排卵均是在此基礎上產生的。如肝郁氣滯會導致肺氣肅降不順，肺氣肅降不順則影響人體吸入自然界的清氣，進而影響全身氣機的調暢，氣血的調和。

1.2 肝主藏血 血能載氣，肝貯藏豐富的血液，方使肝氣沖和條達，發揮正常主疏泄的功用。因氣帥血行，肝氣疏泄失常，則會影響肝臟調節血量的功能?！端貑枴の迮K生成篇》云:“故人臥血歸于肝?！北砻魅梭w在休息時，多余之血歸于肝。多余之血在脈道中運行而不溢出脈外，有賴于肝臟收攝血液的功能，即《衛生寶鑒》所謂“夫肝攝血者也”。氣能行血亦能攝血，故肝臟防止出血的生理功能離不開肝氣的固攝作用。若肝疏泄失常，肝氣運行不暢，則易致血液妄行或停滯不前，形成血瘀等病理產物。

2 腫瘤微環境特征

2.1 乏 氧 現代研究表明，大部分實體腫瘤伴隨著微環境中氧含量的降低，此類現象稱之為乏氧。其本質是因為腫瘤細胞過度增殖消耗大量氧氣，超過組織所提供的氧含量，造成乏氧微環境的形成。腫瘤細胞有極強的適應能力，一方面可通過穩定乏氧誘導因子在乏氧微環境中誘導腫瘤血管的形成，為腫瘤的生長提供源源不斷的養分，并且為腫瘤的轉移提供血運通路[3]。若沒有乏氧微環境迫使腫瘤細胞誘導出獨立的血供，僅靠從周圍正常組織彌散而來的正常含量的氧氣和其他養分，腫瘤的體積將很難超過1 mm3。另一方面，乏氧微環境提高了腫瘤細胞的自我更新能力及增殖活性，導致腫瘤對放化療及靶向治療等的抵抗。乏氧微環境中腫瘤細胞代謝最明顯的分子特征是乏氧誘導因子(Hypoxia inducible factor,HIFs)的活化，HIFs控制著促成新血管形成的基因的表達，包括諸如血管內皮生長因子(VEGF)和促紅細胞生成素的信號傳導因子[4]。同時，導致腫瘤患者不良預后的主要原因是腫瘤的轉移，而腫瘤的轉移，與上皮間質轉化(EMT)過程及細胞基質的降解關系密切[5]。許多研究表明，在缺氧條件下腫瘤細胞更容易發生侵襲和轉移的機制可能與基質金屬蛋白酶家族、HIF-1α的表達改變有關。EMT的標志物鈣黏蛋白E、鈣黏蛋白N和波形蛋白的表達可由HIF-1調控Snail因子來影響，促使肝腫瘤發生轉移和侵襲。生存分析結果表明，肝腫瘤的發展和預后與上述關鍵信號轉導分子HIF-1的活化相關，相對其他肝臟疾病，HIF-1的表達水平在肝腫瘤患者的血清中遠遠高出正常值[6]。

2.2 高組織間隙液壓 腫瘤進展過程中的病理學特征之一是不成熟的血管生成。這種血管結構不完整，內皮細胞相比于正常的血管內皮細胞缺少內皮細胞黏附分子-1和緊密連接蛋白，而這兩種物質是保持血管完整性所必需的[7]。由于缺少這兩種物質，腫瘤血管內皮細胞之間會出現1.5 μm左右的間隙，此外，腫瘤血管相比于正常組織的血管還缺少基膜?；谝陨咸攸c，腫瘤血管相比于正常血管具有更強的通透性、更寬的血管內皮間隙和更高的血管通透性，這致使纖維蛋白外漏，從而增加了組織間隙液壓。腫瘤血管走形迂曲、纏繞、分布不均勻，客觀上增加了血管的滲透性，使組織間隙液壓升高。此外，腫瘤微環境中的多種因素，如缺氧環境與轉化生長因子-β，都可促進基質蛋白的過量分泌。同時，腫瘤的生長空間有限，這使得腫瘤血管受擠壓，進一步導致了組織間隙壓力的增高。

2.3 炎性環境 炎性微環境是實體腫瘤的標志之一。Rudolf Virchow提出了腫瘤起源于慢性炎癥的假說，在此之后，大量的研究與其不謀而合，證明慢性炎癥與惡性腫瘤之間存在著顯著的關系，而肝細胞癌是典型的炎癥相關腫瘤[8]。這種炎性微環境既能誘導腫瘤的產生，又能促進腫瘤的生長與轉移。這些炎性細胞因子不僅由免疫細胞上調和分泌，而且在腫瘤微環境中癌細胞和與癌細胞相鄰的基質細胞也會上調和分泌，從而促進癌癥的進展。此外，炎細胞因子也被證明可以誘發癌癥的惡性表型，如化療耐藥和轉移，它們在腫瘤炎性微環境的介導與調控中起到了重要作用，如Zhang等[9]的實驗發現IL-33可促進腫瘤細胞的肝轉移。因此，腫瘤炎性微環境與肝細胞癌的發生發展密切相關。

3 肝藏象生理與腫瘤微環境的聯系

3.1 氣機郁滯,氣泛 經云：“百變皆生于氣?！备沃鳉鈾C，一身之氣的流行皆賴于肝臟的主持，故氣機郁滯，其所形成的痰凝血瘀，必將傷于肝臟，為積聚則發肥氣，為癥瘕則作癌腫。肝臟基本組織結構是肝血竇，肝細胞和血液可通過其旁竇周間隙進行充分物質交換，而中醫上的“絡”是經脈的細小分支，具有滲灌氣血的作用，基于其形態與功能，可將肝血竇比作肝絡[10]。肝主疏泄的作用離不開肝氣的條暢，若肝氣不暢則易致肝郁氣滯，氣滯日久，則損傷肝絡，肝絡滲灌不行，則易致乏氧。肝疏泄作用亦會影響藏血作用，肝氣運行不暢，會使血液流動減慢，氣不攝血，血溢脈外，形成瘀血。這正如乏氧會導致血管增生，纖維蛋白外漏，組織間隙液壓升高。

3.2 瘀血內阻,高組織間隙液壓 孟捷[11]提出“毒損肝絡”假說，“毒”可由氣血運行失常，使生理、病理產物積聚體內過多而成?，F代研究表明，肝腫瘤本身既是“毒”的產物，又是產生“毒”的病理基礎。肝主藏血與肝臟具有豐富的肝絡密不可分，若肝主藏血的功能失調，則致肝絡運行不暢，瘀血即為肝絡運行不暢的病理產物。腫瘤微環境中的血管結構不成熟，形態迂曲，血流緩慢，故易形成血栓。肝臟還有防止出血的功能，能使血液在脈道中正常運行而不溢出脈外，若防止出血的功能失調，則血溢脈外，不循經而走，亦可形成血栓。郭淑云[12]認為肝病日久，易致水濕內聚形成腹水，此即“血不利則化為水”，其病在水而源在血,瘀血內阻是其重要原因。瘀血內阻使腫瘤微環境中血管間隙大，纖維蛋白等外漏，增加了間質的壓力，損害血管，致使更多的纖維蛋白外漏，發生惡性循環。

3.3 肝陰虧損,炎性環境 孤陽不生，獨陰不長，肝腫瘤屬中醫癥瘕范疇，為“陰成形”，不斷生長的肝臟腫瘤需要腫瘤微環境“陽化氣”的支持?，F代研究發現，腫瘤微環境中的炎性因子能促進腫瘤的生長，而炎性因子一般被認為屬陽熱的范疇。肝體陰而用陽，陽盛則耗傷陰液。且腫瘤的生長需要血、精、津、液等物質的支持，而上述物質皆屬陰類，陰精耗竭與陽盛傷陰疊加為害，最終導致肝陰虧損。

4 從肝藏象與腫瘤微環境論治肝腫瘤

4.1 理氣以通氧 氣滯的中醫治法即為理氣，若氣機調暢，則能提高腫瘤微環境中的含氧量，從而阻礙腫瘤的發生發展。孟憲斌等[13]用疏肝理氣方來治療原發性肝腫瘤，取得了較為理想的療效。占義平等[14]對肝腫瘤用藥規律進行數據挖掘，得出理氣藥位居用藥頻次的前三位。藥理研究表明，柴胡皂苷、陳皮多甲氧基黃酮、川陳皮素、 香附揮發油等均有抗腫瘤作用，故臨證時宜選柴胡、川楝子、香附、陳皮、枳實、青皮、八月札等藥物疏肝理氣，在抑制腫瘤細胞增殖的同時可提高腫瘤微環境中氧含量。有研究表明，蝎毒多肽提取物(PESV)抑制血管生成的機制可能與抑制PI3K,HIF-1α，P-Akt，和VEGF-A的表達有關[15]。曾普華等[16]通過建立人肝腫瘤移植瘤裸鼠模型，證明了益氣化瘀解毒方發揮抗血管生成的作用是與HIF-1α、VEGF的表達下調相關。

4.2 活血以利水 如前所述，血瘀狀態是肝臟腫瘤微環境的顯著標志。Meta分析表明活血化瘀法治療原發性肝腫瘤能提高臨床生存率、近期有效率、生活質量、免疫功能，減輕臨床癥狀、降低轉移率及減少不良反應的發生。其藥理機制為調節局部血液循環，使血液流速及局部血流量增加，解除血管痙攣，減輕血細胞聚集，并且可提高腫瘤微環境中的氧含量，從而提高腫瘤對化療藥物和放射線的敏感性。實驗表明，活血化瘀藥物可明確減少腹水，從而降低肝臟壓力，亦為活血利水法作用之佐證[17]。

4.3 養陰以清熱 肝體陰用陽，肝腫瘤末期，肝陰虧損，孤陽與邪毒合而熾盛，當治以養陰清熱法。有學者發現具有養陰作用的藥物，大都含有多糖及糖的復合物，而多糖對處于不同狀態的巨噬細胞具有免疫調節作用，從而間接起到抗炎的作用。袁征等[18]用數據挖掘法探討周珉教授的臨床用藥規律時發現，周老善用南沙參、北沙參、麥門冬、炙鱉甲、薏苡仁、山藥等具有養陰清熱功效的藥物治療肝腫瘤，達到了延長患者生命，提高生存質量的目的。王鏡輝等[19]通過對國醫大師劉尚義治療肝腫瘤用藥規律的研究，發現劉老善用鱉甲、莪術等養陰散結的藥對，從本入手，標本兼治。藥理證實，苦寒清熱藥物郁金中的姜黃素可通過降低TNF-ɑ、IL-1β、IL-6的表達，達到抗炎作用,并誘導細胞的凋亡及抑制人肝腫瘤Hep G2細胞增殖。

5 小 結

基于腫瘤微環境治療惡性腫瘤效果較好，正逐漸成為研究熱點。筆者認為中醫藥對肝腫瘤獨特的療效，與改變腫瘤微環境有密切關系。鑒于肝臟腫瘤微環境偏于氣機郁滯、瘀血內阻、肝陰虧損的特點，靈活選用疏肝理氣、活血利水及養陰清熱法來改善腫瘤微環境對肝臟腫瘤的治療具有重要意義，對于一些易發生肝轉移的腫瘤，也可用相應的中醫方藥來辨證施治，通過阻滯腫瘤微環境的形成來抑制腫瘤的轉移。