肝樣腺癌的18F-FDG PET/CT及病理特征分析

梁子威 李培杰 趙 葵* 王國林 王華濤 顏 晶 諸歡顏

肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma，HAC)是一種罕見的發(fā)生于肝臟以外器官的特殊類型腺癌，在病理學(xué)和免疫組織化學(xué)上與肝細(xì)胞癌相似，具有高血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)的特點[1-3]。胃肝樣腺癌具有侵襲性強、預(yù)后差、易發(fā)生肝臟及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等特點，目前已知最容易受累器官為胃，還可分布于肺、腸道、子宮和膀胱[1,4]。

多層螺旋計算機斷層掃描(multi slice spiral computed tomography，MSCT)以及核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是最常用的常規(guī)影像學(xué)檢查手段，但HAC因其病例數(shù)量稀少，目前國內(nèi)外關(guān)于HAC的影像學(xué)的報道尚不多見。為此，本研究對經(jīng)術(shù)后病理及活檢病理證實為HAC的患者術(shù)前行18F氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正電子發(fā)射斷層掃描/CT(positron-emission tomography，PET/CT)檢查結(jié)果進(jìn)行分析，總結(jié)其PET/CT表現(xiàn)，旨在探討HAC的生物學(xué)及影像學(xué)征象，提高影像學(xué)及核醫(yī)學(xué)醫(yī)師對特殊類型疾病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2007年9月至2020年5月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的8例經(jīng)術(shù)后病理及活檢病理證實為HAC的患者，其中男性7例，女性1例；年齡32～80歲，平均年齡(60±3.1)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①行手術(shù)治療且具有完整的臨床及病理信息資料；②術(shù)前行全身PET/CT檢查，且PET/CT檢查和手術(shù)時間間隔≤2周；③術(shù)后病理和免疫組織證實為HAC。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①未行PET/CT檢查；②僅術(shù)后行PET/CT檢查；③肝臟為原發(fā)的可疑HAC。

1.3 掃描設(shè)備與藥物

采用德國Siemens Biograph 16型PET/CT。18F-FDG由德國Siemens公司Eclipse加速器FDG4模塊合成，放射化學(xué)純度＞98%。

1.4 檢查方法

患者檢查前空腹＞6 h，檢查時血糖維持在正常水平(3.0～11.0 mmol/L)，按3.7～4.44 MBq/kg體重靜脈注射18F-FDG顯像劑，60～90 min后采用18F-FDG PET/CT進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，掃描前5 min飲溫水500～800 ml充盈胃腔。CT掃描參數(shù)：管電壓120 kV、管電流150 mA，層厚5 mm；PET掃描采集時間為每個床位1.5～2 min，螺距為1.375，工作站進(jìn)行處理后最終獲得CT、PET及18F-FDG PET/CT融合圖像。

1.5 圖像分析

分別由兩位有5年以上PET/CT診斷經(jīng)驗的醫(yī)師單獨閱片，根據(jù)18F-FDG PET/CT三維圖像確定18F-FDG異常攝取灶的位置，在病灶18F-FDG攝取最高的橫斷面上勾畫感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，獲得最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standard uptake value，SUVmax)作為分析數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理信息

8例胃HAC患者術(shù)前有7例患者的血清AFP升高(41.9～5330.2 ng/ml)，其中3例＞500 ng/ml，僅有1例患者的血清AFP在正常范圍(5.9 ng/ml)。術(shù)前18F-FDG PET/CT檢查提示病灶分布為：胃5例，肺2例(其中1例為肺及胃同時累及)，直腸1例，小腸1例，可疑腦轉(zhuǎn)移1例(無病理證實)。所有患者均行相應(yīng)部位病灶切除，術(shù)后病理示6例提示存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例提示網(wǎng)膜及腹膜轉(zhuǎn)移，2例提示脈管癌栓，1例提示神經(jīng)侵犯。8例患者臨床信息見表1。

2.2 18F-FDG PET/CT表現(xiàn)

在8例HAC的患者18F-FDG PET/CT表現(xiàn)中，病灶分布以胃為主(5例)，其中3例位于胃竇，1例位于胃體小彎，1例位于賁門及胃底，臨床分期均為Ⅰ期；2例為肺內(nèi)，均為上肺，其中1例合并小腸累及；直腸1例。病灶SUVmax范圍在4.3～25.2，其中1例患者為小腸鏡檢提示多灶性HAC，18F-FDG PET/CT測量小腸SUVmax為2.7。

8例HAC患者肺內(nèi)18F-FDG PET/CT表現(xiàn)中患者左肺下葉肝樣腺癌18F-FDG PET/CT影像，SUVmax為25，見圖1。

圖1 患者左肺下葉肝樣腺癌18F-FDG PET/CT影像

8例HAC患者胃竇肝樣腺癌18F-FDG PET/CT表現(xiàn)，SUVmax為5.2，見圖2。

圖2 患者胃竇肝樣腺癌18F-FDG PET/CT影像

表1 8例肝樣腺癌患者臨床資料及18F-FDG PET/CT表現(xiàn)

2.3 病理及免疫組化表現(xiàn)

2.3.1 鏡檢

8例HAC患者部分大體病理及高倍鏡病理。①5例胃HAC中，4例為潰瘍型癌，1例為隆起型癌(位于胃竇)；②組織學(xué)分類為中-低或低分化LAUREN型，部分伴印戒細(xì)胞癌；③浸潤深度中，3例為黏膜下層，2例為漿膜下層；④2例提示網(wǎng)膜及腹膜轉(zhuǎn)移，2例提示脈管癌栓，1例提示神經(jīng)侵犯；⑤2例肺HAC均為低分化腺癌為主，其中小部分鱗樣分化，部分HAC樣分化部分表達(dá)為HAC；⑥直腸病例1例，表現(xiàn)為灶性HAC分化。

在左肺下葉HAC中，SUVmax為25.2，腫瘤組織呈器官樣排列，以實性、巢狀為主，含有血竇結(jié)構(gòu)，細(xì)胞胞漿較豐富，略呈嗜酸性，伴空泡樣變，細(xì)胞核異型、核膜皺褶，可見假包涵體。在胃竇HAC中，SUVmax為5.2，腫瘤組織呈片狀、粗條索狀、巢狀排列，區(qū)域見類似血竇結(jié)構(gòu)，局灶呈腺樣，胞漿較少、略嗜酸性，細(xì)胞核異型、可見核仁，見圖3。

圖3 患者肺腫瘤病理及免疫組化圖

2.3.2 免疫組化

8例HAC患者部分大體病理及高倍鏡病理中，5例胃HAC中，4例為潰瘍型癌，1例為隆起型癌(位于胃竇)；組織學(xué)分類為中-低或低分化LAUREN型，部分伴印戒細(xì)胞癌；浸潤深度：3例為黏膜下層，2例為漿膜下層；2例提示網(wǎng)膜及腹膜轉(zhuǎn)移，2例提示脈管癌栓，1例提示神經(jīng)侵犯。2例肺HAC均為低分化腺癌為主，其中小部分鱗樣分化，部分HAC樣分化部分表達(dá)為HAC；直腸病例1例，表現(xiàn)為灶性HAC分化。

在左肺下葉HAC患者中，免疫組化Hepatocyte(+)、AFP(+)提示具有肝細(xì)胞分化，免疫組化CDX2(+)提示具有消化道腺體分化。在胃竇肝樣腺癌患者中，免疫組化Hepatocyte(部分+)，GPC-3(散在+)提示具有肝細(xì)胞分化，該腫瘤其他區(qū)域可見經(jīng)典胃管狀腺癌。此例為混合型胃癌，部分為肝樣腺癌，見圖4。

圖4 患者胃腫瘤病理及免疫組化圖

3 討論

HAC最初于1970年被shikura等[5-6]報道，描述為促癌胎蛋白(AFP)產(chǎn)生的一類腫瘤。Arora等[7]在20世紀(jì)90年代提出將一類MRNA和AFP(+)，Heppar1(-)的胃腺癌分為三型，Ⅰ型為HAC，Ⅱ型為胎兒型胃腸道腺癌，Ⅲ型為傳統(tǒng)的胃腺癌。

HAC無明顯特征性臨床表現(xiàn)，胃HAC患者臨床表現(xiàn)與傳統(tǒng)胃腺癌相似，主要癥狀為腹痛，肺內(nèi)HAC患者可表現(xiàn)為胸痛，部分患者無明顯臨床癥狀，僅在體檢中發(fā)現(xiàn)血清AFP升高。本研究8例患者中，有7例患者的術(shù)前血清AFP升高(41.9～5330.2 ng/ml)，其中3例＞500 ng/ml，僅有1例患者的血清AFP在正常范圍(5.9 ng/ml)，這與Motoyama等[1]報道相符。值得注意的是，在2例血清AFP較高的患者同時伴有血癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)升高，分別為AFP 916.5 ng/ml，CEA 29.7 ng/mL和AFP 5330.2 ng/ml，CEA 9.8 ng/ml，這2例患者免疫組化均提示部分(CEA+)，而在其他未表達(dá)(CEA+)的患者中未見血CEA升高。

HAC多見于老年患者，中位年齡為63歲，男性多于女性，男女比為2.3∶1[8]。本研究的患者男女比例為7∶1，與文獻(xiàn)報道相差較大。腺癌可原發(fā)于胃、膽囊、結(jié)腸、子宮、肺、膀胱、食管等部位，而以原發(fā)于胃(83.9%)的胃HAC最常見[9]。本研究中患者由于病例數(shù)相對較少，后續(xù)研究中會進(jìn)一步分析統(tǒng)計。

在18F-FDG PET/CT表現(xiàn)及鑒別診斷中，有文獻(xiàn)[10-13]報道胃腺癌的Ⅰ期SUVmax為3.28±1.22和4.6±2.9，而本研究患者Ⅰ期SUVmax為4.7～9.2，高于文獻(xiàn)報道的胃非粘液性腺癌，提示有診斷差異。18F-FDG PET/CT檢查由于18F-FDG能夠顯示腫瘤細(xì)胞代謝，HAC腫瘤細(xì)胞分化程度較低，具有葡萄糖高代謝的特點，SUVmax普遍較非粘液性胃癌高，并存著顯著性差異，與Seo等[14]和鄭紅娜等[15]報道相似。肺內(nèi)HAC較罕見，相關(guān)18F-FDG PET/CT文獻(xiàn)報道較少，本研究2例患者SUVmax為9.1和25.2，相差較大。肺內(nèi)HAC主要表現(xiàn)為腫瘤組織呈器官樣排列，以實性、巢狀為主，含有血竇結(jié)構(gòu)；細(xì)胞胞漿較豐富，略呈嗜酸性，伴空泡樣變；細(xì)胞核異型、核膜皺褶，可見假包涵體；形似肝細(xì)胞性肝癌。免疫組化Hepatocyte(+)、AFP(+)提示具有肝細(xì)胞分化，CDX2(+)提示具有消化道腺體分化。

HAC惡性程度很高，發(fā)病機制尚不清楚，進(jìn)展迅速，本研究大部分病例發(fā)現(xiàn)時即伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肺內(nèi)病灶以縱膈和肺門淋巴結(jié)為主，胃HAC以胃周、后腹膜及腸系膜淋巴結(jié)為主，直腸病灶累及盆壁和雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)，不論是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除仍是HAC主要根治性治療方式。根據(jù)Wang等[16]報道，根治性切除可以延長患者生存時間，Nagai等[17]報道，HAC患者生存期為4～27個月，本研究8例患者均接受手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后化療，目前已有4人死亡，尚需繼續(xù)隨訪其他患者。

4 結(jié)論

HAC是一種少見的特殊類型癌，預(yù)后差、分布廣泛，特征是血清AFP升高。18F-FDG PET/CT檢查提示可疑胃癌、肺癌、結(jié)腸癌等伴有較高SUVmax攝取，結(jié)合血清學(xué)AFP檢查及臨床相關(guān)資料，排除肝原發(fā)肝細(xì)胞癌可能性后，均要考慮HAS的可能性，提示臨床要盡早進(jìn)行活檢明確病理，因原發(fā)于胃的HAS最常見，故應(yīng)立即行胃鏡檢查。核醫(yī)學(xué)醫(yī)師應(yīng)利用好18F-FDG PET/CT檢查的優(yōu)勢，提高對HAC的認(rèn)識，做到早期發(fā)現(xiàn)、早診斷。