急性缺血性腦卒中損傷機制及其治療藥物研究新進展

譚冉 鄧立普

【摘要】急性缺血性腦卒中是臨床常見疾病，可導致患者殘疾、死亡，加重社會的負擔。急性缺血性腦卒中患者，其疾病的發生是腦動脈閉塞，引發腦組織缺血梗死，伴有星形膠質細胞、神經元、少突膠質細胞等激活后損傷的情況，病理生理涉及的機制較多，包括興奮毒性、鈣離子超載、細胞能力衰竭。急性缺血性腦卒中患者的損傷機制可能與神經元凋亡、鈣超載、炎癥反應等有關，臨床主要是采用抗凝藥物、溶栓藥物、抗血小板聚集藥物等為患者治療，以此改善患者的預后。

【關鍵詞】急性缺血性腦卒中;損傷機制;治療藥物

【中圖分類號】R743.3【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-5249（2021）18-0206-03

急性缺血性腦卒中也可稱之為急性腦梗死，有著較高的殘疾率、死亡率以及發生率，對患者的身心健康水平造成影響[1-2]。腦卒中的發生與多種因素有關，如糖尿病、心房顫動、高脂血癥、攝入酒精、吸煙、年齡等。藥物是治療急性缺血性腦卒中的主要方法，隨著醫療技術水平的進步和研究的深入，使得臨床治療藥物的研究有所進展，神經保護類藥物、抗凝藥物、溶栓藥物等在急性缺血性腦卒中治療中應用，均可獲得一定的效果[3]。本文主要對急性缺血性腦卒中損傷機制及其治療藥物研究新進展作綜述，如下。

1發病機制

1.1 興奮性氨基酸毒性

興奮性氨基酸毒性在缺血損傷后，會使得細胞發生凋亡以及壞死[4]。興奮性氨基酸是腦內水平最高的氨基酸，其主要為谷氨酸、天冬氨酸，其中谷氨酸是機體中樞系統的興奮性遞質，適量谷氨酸可對細胞生理活動維持，但是若細胞外的谷氨酸濃度過高，則會生成毒性，損傷神經元[5]。谷氨酸可通過神經細胞吸收和再攝取，若存在缺血性腦損傷，則谷氨酸難以被星形膠質細胞和神經元所攝取，從而破壞其動態平衡，大量氨基酸富集，過度激活受體，導致鈣離子超載，產生自由基，對中樞神經系統造成毒性作用，使得大量神經元死亡。

1.2 鈣超載

急性缺血性腦卒中患者腦組織為能量剝奪的狀態，耗氧量較高，且需要經線粒體電子傳遞鏈，來對腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）生成，以此對離子梯度維持[6-7]。在細胞水平上，缺血會導致 ATP合成、氧化磷酸化失敗，2 min內 ATP即能夠被完全的消耗，影響Na+/K+ATP 酶泵[8]。同時， Ca2+泵失活，使得細胞內的相關鈣離子濃度明顯升高， Ca2+于細胞內聚集，細胞質中的 Ca2+超負荷，膜上離子泵癱瘓，難以對Ca2+運輸，以此對 Ca2+有關的信號傳導造成影響[9]。細胞內 Ca2+水平升高，對磷脂酶C 和磷脂酶A2激活，降解膜磷脂，生成游離脂肪酸，特別是花生四烯酸，在其代謝的過程中，會生成白三烯以及大量自由基，使得膜脂質過氧化，生物膜破壞，細胞損害加重，同時能夠激活血小板，以此形成微血栓，導致梗死范圍增加[10-11]。

1.3 炎癥反應

急性缺血性腦卒中患者病理生理過程中，炎癥反應是重要過程之一[12]，研究顯示[13]，患者腦缺血后，相關神經炎癥是影響其預后的主要因素之一。炎癥反應的發生是多因素所致的結果，如組織損傷、細胞壞死、活性氧形成等，均可激活患者的炎癥細胞[14]。腦缺血后，患者炎癥過程涉及不同的細胞受體、炎性細胞因子以及細胞類型[15]。

1.4 神經元凋亡

常規情況下，細胞死亡主要為凋亡和壞死，其中凋亡是與基因組斷裂有關的過程中，主要特征為線粒體、細胞膜完整、染色質聚集、細胞皺縮，不會導致組織損傷和炎癥[16];而壞死則是未程序化或未被調控的過程，其是嚴重腦缺血所致結果，主要特征是線粒體嚴重損傷，引發能量衰竭，對細胞內穩態造成破壞，從而導致細胞水腫、血管損傷、炎癥、膜溶解、細胞腫脹。神經性細胞凋亡是患者腦缺血再灌注損傷中所致神經系統受損的機制[17-18]。急性缺血時，梗死區域的相關神經細胞均已經壞死，對于缺血半暗帶區域的相關神經細胞則是逐漸凋亡狀態，存在生理活性，臨床主要是通過搶救此區域神經細胞來為急性缺血性腦卒中患者治療[19]。

1.5 氧自由基損傷

氧自由基會直接對內皮細胞造成損傷，使得腦部內皮功能和結構受到損傷，免疫細胞與血小板聚集相互作用，引發微血管阻塞，出現損傷。這一過程中會導致大量神經元損傷，破壞血腦屏障，引發腦血腫和腦出血等癥狀。同時，微血管積累的相關免疫細胞被激活后會對大量炎性介質和炎性細胞因子釋放，導致免疫粒細胞聚集，過度激活局部炎癥反應，二次損傷患者的腦功能[20]。

2藥物治療

2.1 溶栓藥物

在急性缺血性腦卒中患者的治療中，溶栓藥物最為常用，且效果較佳，藥物治療后能夠溶解病灶處的相關血栓，使得患者的血管得以再通，從而恢復血供，使得血流量改善[21]。但是實施溶栓藥物治療存在一定的風險性，患者長時間處于腦部缺血狀態，且其腦部缺血區域較大，則采用溶栓藥物進行灌注治療，可能引發二次腦出血的情況，因此，為患者實施溶栓藥物治療，應注意藥物治療時間窗和患者的發病時間，積極評估用藥的指征，根據患者的具體情況，制定科學的治療方案[22]。鏈激酶、尿激酶等屬于第一代溶栓的藥物，可通過血栓溶解來改善患者的病情，如沒有條件使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA，且發病在6小時內），根據適應癥和禁忌癥嚴格選擇患者后可考慮靜脈給予尿激酶。rtPA為第二代靜脈溶栓治療的代表，廣泛使用，靜脈給予rtPA溶栓治療（0.9 mg/kg，最大劑量90 mg），治療時間窗為3～4.5 h，對疾病急性期應用的效果較好[33]。替奈普酶、瑞替普酶等是三代溶栓藥物，有著較高的特異性，半衰期較長，且其溶栓率較高，但是其使用劑量和治療時間窗尚不存在明確的定論[24]。

2.2 抗凝藥物

抗凝藥物主要包括低分子肝素、普通肝素、阿加曲班等。其中阿加曲班的應用，因其出血率較低，且起效較快，有著較高的安全性[25];低分子肝素的應用，選擇劑量0.4 mL，每12 h實施1次腹部皮下注射干預，在治療的過程中加強患者癥狀的觀察，避免出現出血等并發癥的情況，同時配合營養攝入、水電解質平衡維持、神經營養藥、降壓、吸氧等干預。研究顯示[26]，實施抗凝藥物干預，不僅不會糾正急性缺血性腦卒中，且不會阻滯患者疾病的進展，但是其能夠有效預防血栓的形成。臨床可選擇抗凝藥物為急性缺血性腦卒中患者治療，若患者無肝、腎、心等重要器官功能不全的情況，且不存在出血相關癥狀，則可選擇抗凝干預[27]。

2.3 降纖藥物

為超早期急性缺血性腦卒中患者，實施抗凝藥物治療以及降纖藥物治療，均可獲得一定的效果，對血栓預防和溶解，常用的藥物包括巴曲酶、降纖酶、蚓激酶、蘄蛇酶等。僅采用降纖藥物為患者實施資料干預，難以達到理想的治療，可將其與低分子肝素結合應用，或可配合依達拉奉、奧扎格雷等藥物治療，以此促進效果的提高[28]。

2.4 抗血小板聚集藥物

急性缺血性腦卒中患者，其多數存在血液高凝的情況，是血小板大量聚集所致[29]。目前較為常用的抗血小板聚集藥物主要為氯吡格雷、阿司匹林、噻氯匹定等。其中阿司匹林是一種環氧化酶制劑，其可使得血漿血栓素更好合成，控制血小板大量聚集，經口服的方式用藥，在用藥3 h內，血藥濃度即可達到峰值，具有起效快、效果好的特點[30];噻氯匹定、氯吡格雷則能夠阻斷血小板二磷酸腺苷受體生成，抑制受體結合纖維蛋白原，從而降低血小板的聚集量[31-32]。研究顯示[33]，相較于噻氯匹定，氯吡格雷的整體效果更優，且用藥安全性較高。氯吡格雷與阿司匹林結合是目前抗血小板聚集的常用方案，其治療效果相較于單一用藥更優。

2.5 神經保護藥物

腦部神經保護藥物能夠通過神經因子修復患者的受損神經元。神經因子是一種化學遞質，且是多肽和蛋白質，其是由腦細胞分化和分泌[34-35]。實施治療中，實施自體活細胞或者是同體活細胞的相關細胞懸浮液研制，在腦部受損的區域進行注射，可修復患者損傷的相關神經元，且能夠進行神經元酶的激活，從而加快神經元生長速度，促進軸突再生，進行神經元遞質的調節。細胞懸浮液的應用，可為腦細胞提供營養，改善其神經功能[36]。神經保護劑中，依達拉奉、尤瑞克林、丁苯酞較為常用，其能夠增強腦功能，且不會導致患者出現嚴重的不良反應[37]。氨基酸拮抗劑以及他汀類藥物也可作為急性缺血性腦卒中患者的神經保護劑在其治療中被應用。

2.6 高壓氧治療

常規情況下高壓氧是在患者疾病穩定后實施，是在標準大氣壓下為患者實施純氧治療干預，氧氣的壓力和濃度均較普通氧療更高，可促進氧有效彌散距離以及彌散率的提高，其主要機制為高壓力下，機體內氣泡體積會有所減小，腦組織梗死的范圍縮小，使得氣泡更好在血液中溶解;且高壓氧下血管受到α 腎上腺素樣作用的相關影響，會出現收縮的情況，供血較少狀態下，通過血液代入組織，使得氧氣含量有所增加，從而對局部血容量控制，減輕患者的腦水腫組織[38]。

3小結

隨著研究的深入，急性缺血性腦卒中治療藥物作用、種類、治療時間窗等問題逐漸被解決，但是仍然需要較多問題需要研究，即（1）溶栓藥物治療缺乏對患者治療耐受度、年齡等因素的研究[39];（2）抗凝藥物治療的種類較多，不同藥物之間的作用機制尚未完全明確，多數醫生實施治療的過程中是依據臨床經驗實施藥物的治療，無標準的治療原則;（3）抗血小板藥物的應用可能導致血栓復發，且會增加患者不良反應發生率，臨床目前缺乏最佳解決方法，安全性并不理想;（4）神經保護劑的應用在保護腦功能方面的效果并不理想，需要不斷的深入研究，從而研制更加安全、更加有效的保護腦神經的相關藥物。急性缺血性腦卒中的發生率較高，因此為其采用藥物治療具有起效快、操作簡單等特點，可快速改善腦部缺血的相關癥狀，同時研究的深入，其治療藥物種類也在逐漸完善，從而可更好促進患者預后的改善。急性缺血性腦卒中的發生人群呈年輕化的趨勢，其中45～55歲是疾病發生的主要人群，應針對性的制定用藥方案，以此提高治療的效果，降低后遺癥的發生率，改善患者的預后。急性缺血性腦卒中患者在腦缺血后，炎癥反應、細胞凋亡、自由基損傷等均會參與缺血損傷的過程，各種因素的發生時間不同，但是相互之間影響和作用，相輔相成，以此疾病發生和進展對復雜缺血級聯通路形成。因此，基于多種作用機制的相關神經保護措施符合邏輯，有望成為急性缺血性腦卒中患者神經保護藥物的研究新方向。

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（收稿日期：2021-05-06）