“調腹通絡”聯合益生菌改善新生兒腦損傷后遺癥的理論機制探討

魏玉會， 李瑞仕， 賀思， 馮兆才

新生兒腦損傷是指發育中的大腦受累于早產、缺氧缺血、感染等危險因素所導致的腦部病理性損傷，表現為腦發育不全、腦性癱瘓等。腦損傷的早期診斷價值隨著B超、CT等的廣泛應用有所提高，然其所導致的神經系統后遺癥在提高兒童致殘率的同時，嚴重影響我國人口素質的提高，一直以來是兒童康復醫學領域所關注的重點問題。臨床中在遵循早發現、早診斷、早治療的原則下，對于腦損傷后遺癥的康復治療多從內源性降低損傷與外源性調節肌張力兩方面著手。

中醫康復理療技術如針灸、推拿在改善腦損傷后遺癥方面具有獨特優勢，近年來在臨床中得到廣泛的應用?！罢{腹通絡療法”是以臟腑經絡理論為支撐，以臟腑與肢體推拿、佐以頭針與舌針為徑，以疏經通絡為目的所創立的一套規范化療法，前期項目組通過該療法在外源性調節腦損傷后遺癥患兒的肌張力與改善不隨意運動等方面取得顯著成效。為了進一步改善腦損傷患兒的預后，降低神經系統后遺癥的發生率，在康復治療中如何結合損傷原因，佐以進一步的針對性干預或將是改善中樞神經損傷預后的重要靶點。

腦損傷的原因可概括為早產、缺氧缺血、感染，三者均可造成腦部病理性損傷，然臨證中，因缺氧缺血所導致的腦白質損傷較為常見，結合臨床中對該類患兒的臨床影像學資料分析，多數患兒頭顱MR均提示髓鞘發育不良、腦白質損傷、腦室周圍白質軟化等，進一步的研究則發現宮內感染時炎癥反應中的促炎因子白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等可導致腦白質損傷，廖映燁等[1]研究也表明，促炎因子不僅可導致早產及異常的免疫應答，在損傷神經細胞的同時影響白質髓鞘化進程，還可以通過影響凝血誘導血栓形成，加重缺氧缺血程度。因此我們對出現此類影像學結果的原因進行分析，腦損傷的發生可能與圍產期各種因素導致的促炎因子過量釋放有關，本文擬以促炎因子為切入點，從中西醫結合角度論述“調腹通絡”聯合益生菌改善新生兒腦損傷后遺癥的理論基礎與可行性。

1 促炎因子在腦損傷中的作用

腦白質損傷是一種常見的腦損傷，包括腦室周圍白質軟化，其中白質的形成與少突膠質細胞的成熟程度緊密相關，其損傷的原因主要在于損傷了白質中不成熟的少突膠質前體細胞，進而影響成熟的少突膠質細胞形成髓鞘，阻礙了髓鞘化進程，而髓鞘化進程的延緩進一步影響粗大運動與精細運動的發育進程，其中粗大運動與精細運動是評價神經系統發育的兩個重要指標，通過對臨床中腦損傷患兒的查體與peabody量表的評價結果分析，腦白質損傷患兒存在粗大運動、精細運動與自身年齡發育不對稱的現象，因此對于出現這一現象的原因值得進一步探究。

腦損傷的發生并非是特定因素單獨作用的結果，而是在多因素的相互作用下造成的多系統聯級損傷，因少突膠質前體細胞對缺氧缺血與炎癥反應易感，而炎癥反應會進一步加重缺氧缺血程度，因此二者的聯級作用尤其是炎癥反應或是造成腦室周圍白質軟化的關鍵。通過對相關研究的總結，促炎因子在腦損傷發生中的機制在于在宮內感染條件下，促炎因子TNF-α、IL-Iβ的過量釋放可以提高血腦屏障的通透性，導致星形膠質細胞與小膠質細胞的異常激活，進一步釋放TNF-α、IL-1、IL-6，增加細胞毒性作用，加重對組成白質與髓鞘結構的少突膠質前體細胞的損傷，破壞軸突結構，影響髓鞘化能力，導致髓鞘發育延遲[2]。不僅如此還會造成樹突損傷、突觸聯系減少[3]。最終形成腦室周圍白質軟化的病理基礎，造成神經傳導沖動障礙，影響遠端肢體調控。

而近期研究發現胃腸道中微生物的定植量不僅10倍于人類細胞總數，更是人類基因數量的100倍[4]，且腸道中包含了70%～80%的人體免疫細胞，腸道微生態的失調也會造成微生物相關模式分子激活固有免疫細胞產生促炎與抗炎因子，擴大炎癥反應，是造成腦損傷發生的潛在機制[5]。尤其是圍產期為應對宮內感染以及對早產兒預防性的抗生素使用，會導致母體與嬰幼兒腸道菌群紊亂，一方面降低啟動神經元發育與突觸形成的腦源性神經生長因子表達量，影響認知，另一方面致病菌如梭菌的增多及腸道微生物的異常代謝產物，會降低腸道屏障通透性，提高機體IL-1與IL-6水平的同時，也使得其能夠透過腸道屏障與腦內相應受體結合，對大腦白質造成損害[6]，降低大腦的正常發育程度。

2 腸道微生物對促炎因子的抑制作用

小膠質細胞與星形膠質細胞對于血腦屏障的通透性具有雙刃劍的作用，需要辨證看待，二者一方面隔絕外來炎性產物對大腦的侵襲，另一方面其異常的激活又會導致促炎因子的過量釋放，影響大腦的發育與功能。因此維持二者的成熟與穩態對于中樞神經系統發育與損傷的修復具有重要意義。近期研究發現益生菌可以通過改善腸黏膜屏障、血腦屏障、神經膠質細胞等從內源性抑制機體的炎癥反應，并改善中樞神經炎性損傷癥狀。因此對于其潛在作用機制的分析或將是研究中樞神經損傷機制與降低內源性損傷治療方案的重要靶點。

2.1 腸道微生物對中樞免疫的影響 小膠質細胞是大腦的固有免疫細胞，具有營養與影響神經元發育及通過補體相關信號與調節谷氨酸受體參與突觸的修剪與成熟的作用，對于大腦神經環路的形成具有重要意義[7]。因此如何抑制小膠質細胞的過度活化與激活，改善神經炎癥，減少神經元損傷，控制疾病的進一步進展是改善中樞神經系統疾病的重要研究內容與方向[8]。研究顯示腸道微生物不僅可調控小膠質細胞的成熟與功能，其代謝產物短鏈脂肪酸還可以影響小膠質細胞的先天免疫與穩態，通過對其高效應對炎性反應的調控，穩定循環中的抗炎與促炎因子水平，進而抵御細菌與病毒的攻擊[7，9]。間接說明了腸道微生物可以通過免疫途徑發揮抑制促炎因子過量釋放的重要作用。盡管現今對于子宮無菌論學界仍具有不同看法，但據研究顯示母體中腸道菌群的缺失可明顯影響胎兒大腦中的小膠質細胞[10]，進而影響早期大腦發育的程度與先天免疫功能，可能是后期神經發育不良結局的又一重要原因。

星形膠質細胞是包括小膠質細胞在內的中樞神經系統的另一固有免疫細胞，生理上具有控制血液灌注、調節離子濃度與神經營養物質、調控血腦屏障的作用，病理上其過度激活不僅產生細胞毒性，也會導致炎癥因子過量釋放[11]，而腸道微生物可以通過代謝飲食中的色氨酸，將其轉化為AhR激動劑，并作用于星形膠質細胞對中樞神經系統的炎癥進行限制與損傷修復[12]，進而減輕損傷的程度。

2.2 腸道微生物對腦損傷的改善作用 隨著腸道微生態研究的進一步深入，諸多證據表明腸道微生物在腦發育與改善腦損傷中發揮著重要作用，因此微生物制劑如益生菌現已在臨床中用于改善諸多中樞神經系統疾病并取得一定成效。就目前的研究發現其改善腦損傷的作用機制在于:益生菌制劑如雙歧桿菌一方面可參與免疫調節，抑制促炎因子水平，其作用方式在于直接作用于腸道，在強化腸道黏膜屏障加強腸道免疫系統同時，生成抗菌肽，進而降低血漿中IL-6和TNF-α水平，最終抑制由脂多糖所誘導的炎癥[13-15]。此外還可以通過影響5-羥色胺水平發揮神經元保護作用[7，16]，并間接作用于緊密連接蛋白促進血腦屏障的形成[17]，減少炎癥因子對中樞免疫系統的異常激活。另一方面通過調節海馬體與杏仁核的數目與形態、白質與血腦屏障發育及通過降低糖皮質激素水平參與下丘腦-垂體-腎上腺軸對神經膠質細胞的調控，進而影響大腦發育進程，并通過調節腦源性神經生長因子等物質對腦部發育予以營養支持[18]。

通過對益生菌改善腦損傷的作用機制分析可得出：益生菌對下丘腦垂體腎上腺軸的建立與調節及免疫調節的功能對于腦損傷的修復具有重要意義，可能是其潛在的病因與內在修復機制之一。

3 調腹通絡療法及作用機制

“調腹通絡療法”是基于臟腑經絡理論與小兒生長發育特點，并通過長期臨床經驗的總結與積累而總結出的一套規范化療法。該療法分為“調腹”和“通絡”兩大基本模塊，其中“調腹”模塊包括腹部推拿六法以及辨體捏脊，腹部推拿六法即通過均勻、持久、深透的手法作用于腹部穴位與經脈，進行摩腹、推腹、點腹、揉腹、牽腹、順腹的基本操作。基于中醫臟腑經絡理論，“調腹”的作用機制在于通過手法作用于腹部巡行經絡，尤其是對沖任督帶及脾胃二經進行重點按揉，調節臟腑氣機，促進氣血生化，充養腦髓；此外陰陽失調是疾病發生發展的內在原因，而陰陽具有無限可分性，其中腹為陰，背為陽，任督二脈起于胞宮，巡于腹背，會于齦交，為陰陽之海，并與腦部相連，通過腹部推拿與辨體捏脊的結合，在調整腹背陰陽的同時平衡整體陰陽狀態，進一步改善腦部血供?；诂F代腦腸軸理論，即腦與腸道間通過腸道微生物及腦腸軸進行雙向交流，通過手法的按揉使作用力從肌表滲透到腹部臟器，帶動腹部肌層收縮，促進腸道蠕動，在改善局部血液循環的同時改善腸道內環境與微循環，減少致病菌對腸黏膜屏障的激活，降低促炎因子如TNF-α的釋放水平[19]，進而降低對腦部的損傷。而“通絡”模塊則包括通經絡與通腦絡，通過按揉、點按、牽拉等手法作用于頭面頸部與四肢的穴位及肌群，搭配頭針、體針及舌針的應用，共奏疏經通絡，行氣活血，開竅醒神之功，其機制在于一方面改善腦損傷后因局部血流低流速、高阻力所致的氣血運行不暢，日久瘀阻經絡之狀態；另一方面基于生物全息理論，通過頭針與舌針的刺激起到外治肢體，內治臟腑的作用。前期課題組的研究已經證實“調腹通絡療法”對于改善腦損傷患兒肌張力、便秘、不隨意運動、髖關節屈曲等癥狀具有良好效果[20-24]，在提高患兒生活自理能力的同時，也減輕了家長的精神與經濟負擔。

4 討論

腦白質損傷是常見的腦損傷多數患兒存在神經系統后遺癥，通過研究發現小膠質細胞的異常激活可以造成腦白質的損傷，而腸道微生態的穩定與否影響小膠質細胞的成熟與功能。維持腸道微生態的穩定可以提高小膠質細胞的免疫調控功能，進而提高其抗侵襲能力。內源上，益生菌或將在腸道微生態的維穩中與改善炎癥反應中起重要作用。嬰幼兒時期大腦具有較強的代償與修復能力，外源上適量的刺激如“調腹通絡”等可以提升神經突觸的可塑性，進而修復圍生期大腦結構的損害，以解決兒童康復的關鍵問題即降低神經后遺癥率[25]。且越早期干預越能有效改善炎性損傷[26]?！罢{腹通絡療法”是我團隊在中醫理論基礎與長期臨床實踐中總結出的對于腦損傷患兒肢體外源性康復，提高其生活自理能力的一套規范化療法，尤其是痙攣型腦癱的治療為我團隊的特色與優勢，在診斷、康復、評估等方面具有豐富的臨床經驗，前期課題研究已證實該療法的臨床療效顯著。

通過對應用“調腹通絡”聯合益生菌進行理論與可行性的探討，發揮二者的共同作用，一方面從內源上降低炎癥因子水平，減少炎癥因子對少突前體細胞的攻擊，修復髓鞘與突觸，一方面從外源上改善肢體功能狀態，為臨床中因免疫炎性反應所造成的腦損傷后遺癥進行康復治療提供新思路。但是盡管基于腦腸軸理論基礎，越來越多的證據表明益生菌有利于中樞神經系統損傷的修復，然由于益生菌種類繁多，如何有效的作用于靶點仍存在一定程度的研究匱乏，未來仍然需要大量的動物實驗觀察提供作用機制基礎。