乙型肝炎病毒相關性腎炎中西醫治療研究進展

李 瑩 應旭旻

乙型肝炎病毒相關性腎炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN）中文簡稱為乙肝腎炎，是一種由乙型肝炎病毒侵入機體后經直接或間接免疫反應介導形成的腎小球性腎炎。據估計，全球約2.57 億人患有慢性乙型肝炎病毒感染，而腎臟是HBV 感染的重要肝外損傷靶器官，23%～65%的乙型肝炎患者可能會發展為HBV-GN，成為主要的繼發性腎小球疾病之一[1]。由于HBV-GN 發病隱匿，遷延不愈，且缺乏安全有效的治療方案，因此病情嚴重時患者可出現腎功能不全，最終發展為尿毒癥。近年來學者們對中西醫結合治療HBV-GN 開展了廣泛研究，本文將從病因、發病機制及治療現狀等方面對該病進行論述。

1 病因與發病機制

1.1 西醫病因病機 目前學者們一致認為HBVGN 發病可能與以下幾種因素密切相關。

1.1.1 免疫發病機制 乙肝病毒抗原抗體復合物的沉積是HBV 相關性腎小球疾病的主要細胞免疫機制，抗原抗體復合物可經過循環免疫復合物沉積和/或直接形成原位沉積，有研究已經證實在HBV-GN患者的腎小球中存在HBsAg、HBeAg、HBcAg 三種乙肝病毒抗原[2]，其中HBeAg 分子量低，可以直接穿透腎小球基底膜，與對應抗體結合后可形成原位免疫復合物，導致膜性腎病的發生。而分子量較大的HBsAg 和HBcAg 抗原，難以直接透過基底膜，大多沉積于內皮下及系膜區，與對應的抗體結合后形成循環免疫復合物，進一步導致膜增生性腎小球腎炎或系膜增生性腎小球腎炎。此外，HBV 誘導細胞凋亡時抗核抗體、抗平滑肌抗體及抗肝細胞膜蛋白等抗體釋放入血，激發自身免疫，抗肝細胞膜蛋白抗體與存在共同抗原的腎細胞膜蛋白抗體發生交叉反應，從而損傷腎臟[3]。

1.1.2 病毒損傷機制 HBV 進入人體后，感染肝臟的同時或可直接感染腎小球細胞，Hong 等[4]在HBV患者的腎臟組織中發現了HBV-DNA 和HBVRNA，提示HBV 病毒直接誘導腎小管細胞凋亡。有研究發現，純化的HBV 可以直接促進人腎小球膜細胞和細胞外基質蛋白的表達，可能參與HBV-GN 的發病[5]。有研究結果指出，HBV 基因的異常突變在HBV-GN 的發病機制中亦起重要作用[6]。

1.1.3 其他機制 隨著分子生物學的快速發展，近年來關于HBV-GN 的發病機制亦有許多新發現。根據文獻報道，HBV 感染引起的炎癥反應和人黑素瘤缺乏因子2（AIM2）的增高直接相關，同時AIM2 參與了HBV-GN 的病程進展[7]；調節性T 細胞中Foxp3表達下調與HBV-GN 的進展有關[8]；Notch1 受體的異常表達加快了HBV-GN 腎臟病變的進展[9]；HBV通過TGF-β1/p38MAPK 通路介導的腎小管上皮-間質轉化[10]；LSD1 通過介導HBV-GN 中的Toll 樣受體4（TLR4）信號傳導來促進腎臟炎癥[11]；HBx 通過激活STAT3 降低nephrin 表達并誘導足細胞凋亡[12]。

1.2 中醫病因病機 HBV-GN 的基本特點表現為血尿、蛋白尿、水腫、高血壓、肝腎功能異常或腎病綜合征等，中醫古籍中無HBV-GN 病名記載，根據其發病特點及臨床表現，可歸屬于中醫“水腫”“血尿”“鼓脹”“腰痛”等范疇。《黃帝內經·素問》提出：“正氣存內，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”。HBV 患者多素體虧虛，容易受外邪侵襲，加之過度勞累，或飲食不節，或七情內傷，或起居不慎，濕熱疫毒侵襲，機體不能驅邪外達，內蘊于肝臟，致使肝臟失于疏泄，氣機不調，輸布精微不循常道，隨小便而排出體外。丁昕宇等[13]認為，該病發生的根本內因是人體正氣虧虛，發病的關鍵是脾腎兩虛，肝失疏泄。錢英教授則認為本病的病機有三[14]：一是在于先天腎精不足；再者肝腎同源，一損俱損，故形成肝腎同病；三是濕熱疫毒久蘊，致腎陰腎陽俱損。

2 HBV-GN 治療現狀

2.1 西醫治療 最大程度地減少病毒復制，減輕腎臟損傷是HBV-GN 治療的關鍵。通常以抗病毒為主，以保護肝腎功能、降酶、支持對癥治療等為輔，激素及免疫抑制劑的使用尚存在較大爭議。

2.1.1 抗病毒治療 強效核苷類似物（NAs）具有高抗HBV 活性，目前已被廣泛認為是HBV 感染的首選治療方法，NAs 亦可降低HBV-GN 患者尿蛋白水平，提升血清白蛋白，緩解腎病綜合征臨床癥狀。對于HBV-GN 患者推薦使用的NAs 包括恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）或富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）[15]。惠永勝[16]發現，ETV 治療能夠有效改善HBV-GN 患者的血清肌酐、丙氨酸氨基轉移酶、人血白蛋白以及24h 尿蛋白水平，有較高的臨床應用價值。但是對于不是初治選擇ETV 的患者可能會出現恩替卡韋耐藥的問題，因此，選藥時應詢問患者既往用藥情況[17]。Yan 等[18]研究發現，替比夫定能夠效改善HBV-GN 患者的eGFR，可用于治療HBV-GN。但使用LDT 可能會導致其他不良反應，如肌病、周圍神經病變等，有研究表明LDT 比其他NAs 藥物有更高的HBV-DNA 反跳風險[19]。TAF 與替諾福韋（TDF）抗病毒效果相同，TDF 血漿半衰期較長，大多經腎小球濾過和腎小管分泌入尿液排泄，引起急性腎衰竭、范可尼綜合征、尿崩癥等腎損害[20]。而TAF 因代謝產物很少經過腎臟排泄，比TDF 有更好的腎臟安全性，但因TAF 價格昂貴，同時新藥上市缺乏臨床用藥經驗，目前暫不推薦廣泛應用。進行NAs 治療的患者需定期監測肝腎功能及病毒學和血清學標志物（HBV DNA 定量和HBsAg、HBeAg、抗-HBe 等），對于出現腎功能不全、病情進展及其他不良反應時，應及時停藥選用他藥。

干擾素能經誘導靶向降解HBV-GN 序列，同時誘導抗原分子高表達，從而產生清除病毒效果[21]。EASL 指南[22]推薦使用聚乙二醇干擾素α（PegINFα）作為HBeAg 陰性或輕中度陽性的慢性HBV 感染者的初始治療選擇，PegINFα 治療的標準時間為48周，HBeAg 陰性患者適當延長治療時間是有益的[23]；使用干擾素α 時皮下注射量應不少于500 萬U 或給予超過3 次/周；所有接受PegINFα 治療的患者均應定期評估全血細胞計數、ALT、TSH、血清HBV-DNA和HBsAg 水平。《慢性乙型肝炎防治指南》[23]建議，若PegINFα 治療24 周時，HBV DNA 下降＜2lgIU/mL 且HBsAg 定量＞20000IU/mL（HBeAg 陽性者）或下降＜1 lgIU/mL（HBeAg 陰性者），建議停用PegINFα，改為NAs 治療。對于初治HBeAg 陽性的患者，EASL 指南不建議PegINFα 抗病毒治療前采用NAs 預治療。有研究報道，抗病毒治療對兒童具有明確的治療效果，干擾素可能比NAs 更有效[24]，但是，NAs 的不良反應低于干擾素，因此臨床上應根據每位患者的具體情況綜合考慮選用合適的藥物治療。

2.1.2 激素及免疫抑制治療 激素及免疫抑制方案安全有效用于HBV-GN 患者的治療目前尚無循證醫學證據支持，臨床應用時應慎重選擇。有研究表明，中等量激素治療血清學陰性的HBV-MN 患者可取得良好的臨床療效，治療期間需監測乙肝系列指標，出現病毒復制時，及時加用抗病毒治療可使血清學轉陰，不引起肝炎活動[25]。王曉玲等[26]研究發現，對于HBV 復制指標為陰性的HBV-GN 患者，小劑量激素和免疫抑制劑的聯合使用臨床效果較為理想，初始治療可暫不使用抗病毒藥物，但是治療同時需密切監測患者的HBV-DNA 轉陽以及肝功能各項指標的異常情況，對于轉陽患者，需及時進行抗病毒治療。Wang 等[27]使用他克莫司和ETV 聯合治療HBVGN 患者觀察到蛋白尿的減少明顯優于僅接受ETV單藥治療，結果表明，他克莫司聯合ETV 可快速有效地誘導中國成年人HBV-GN 的緩解。激素及免疫抑制治療HBV-GN 患者一直以來均存在較大爭議，單用激素或聯合免疫抑制劑治療HBV-GN 研究樣本量小，能否安全有效的應用于臨床尚需大量臨床研究以及循證醫學證據支持。綜合目前研究現狀，對于血清學陰性的HBV-GN 患者采用小劑量的激素及免疫抑制劑治療，治療過程中監測病毒復制情況，及時聯合抗病毒治療可取得不錯的療效。

2.2 中醫治療 中醫藥治療HBV-GN 多采用辨證和辨病相結合的方法，在改善臨床癥狀、延緩病情進展、抗炎、保護肝腎功能等方面具有顯著優勢。畢爽[28]將HBV-GN 辨證分為4 型：濕熱蘊結型，治宜清熱解毒、祛濕化瘀，方選茵陳五苓散合黃連解毒湯加減；瘀毒阻絡型，治宜活血化瘀、化濕利水，佐以補腎健脾，方選桃紅四物湯合五苓散加減；肝腎陰虛型，滋補肝腎，佐以祛濕化瘀，方選知柏地黃湯加減；脾腎陽虛型，治宜溫補脾腎，佐以利濕化瘀，方選實脾飲加減。丁昕宇等[13]認為該病發病的關鍵在于脾腎兩虛，常選用參苓白術散或參芪地黃湯加減為健脾補腎的代表方；肝郁不舒，濕熱蘊結可加重病情進展，選用小柴胡湯加減亦疏肝理氣清熱燥濕；久病不愈，氣虛血瘀亦為慢性腎臟病常見證候，選用補陽還五湯合抵擋湯加減以益氣活血通絡。李蓮花和張佩青[29]認為肝郁脾虛是HBV-GN 的主要病機，臨床上常用柴胡疏肝散疏肝健脾；濕熱中阻是形成HBV-GN 水腫的主要原因，應治以清熱利濕消腫，臨床表現為腹水時選用中滿分消丸加減；張琪教授治療該病以辨病辯證相結合，扶正祛邪為主，常以四逆散疏肝理氣，茯苓、白術、黃芪之品健脾益氣，針對乙肝表面抗原及e 抗原陽性，或轉氨酶升高，又常加用清熱解毒之品，正邪兼顧，收效甚佳；病情后期常導致肝脾腎三臟虛損，常以清心蓮子飲補氣與養陰，清熱利濕，秘精合用。

2.3 中西醫結合治療 劉德慧[30]觀察研究應用中西醫結合治療20 例HBV-GN 患者的臨床療效，結果表明中西醫聯合干預，可以增強HBV-GN 患者的免疫力，減輕炎癥反應、降低蛋白尿，修復患者的腎功能，有效提高HBV-GN 患者的臨床療效。肖晶[31]對應用中西結合治療的108 例HBV-GN 患者進行回顧性分析，發現中西藥聯合使用可有效抑制HBV-GN患者的腎臟免疫損傷，還可以有效降低患者的尿蛋白、血脂，提高血清白蛋白，且不增加肝腎毒性，并對肝腎功能有很好的保護作用。劉棟等[32]的研究發現五酯軟膠囊聯合他克莫司能夠明顯降低乙肝相關性膜性腎病（HBV-MN）患者24h 尿蛋白、血肌酐，增加血液中白蛋白含量，降低HBV 在體內的存活率，表明五酯軟膠囊聯合他克莫司對HBV-MN 治療有促進作用。

綜上所述，目前HBV-GN 的發病機制主要有免疫發病機制、病毒損傷、宿主遺傳易感性及其他機制。國內外對于本病治療尚無統一治療方案，西醫治療主要采用干擾素或NAS 抗病毒，能夠有效的抑制病毒的復制，減輕腎臟損害，小劑量激素和免疫抑制劑應用仍需更多臨床研究來證實療效；中醫藥多采取辨證論治，對于緩解癥狀及延緩疾病進展取得理想的臨床療效，同時中藥能夠減輕某些西藥的治療副反應，提升患者生存質量。