房顫患者易發缺血性卒中的風險預測模型的相關研究進展

何佳娓， 姜 超綜述， 李曉波審校

急性缺血性腦卒中嚴重危害人類的健康，它具有高發病率、高致殘率及高致死率的特點[1]。近年來，我國腦卒中發病率呈現上升趨勢，2016年全球疾病負擔(GBD)數據顯示,卒中是造成我國壽命年損失的第一位病因。《中國腦卒中防治報告2018》提到，我國成年人致死和致殘的首位原因仍為腦卒中，約有3/4患者不同程度喪失勞動力或生活不能自理，給家庭和社會造成巨大負擔。

在卒中亞型中，87%為缺血性卒中，其中心源性約占缺血性腦卒中病因的25%[2],其栓子來源最常見于各種原因造成的心房顫動。準確預測房顫患者發生卒中的風險，并根據風險分層給予個體化治療對于缺血性卒中的診斷和防治具有重要意義。現對近幾年房顫卒中風險預測模型的相關研究進展綜述如下。

1 房顫及缺血性腦卒中

1.1 房顫現狀 房顫可以分為首診房顫、陣發性房顫、持續性房顫、長期持續性房顫及永久性房顫。目前房顫在全球多達4630萬(包括心房撲動)。目前社會人口老齡化的趨勢越來越明顯，房顫的患病率也越來越高。在未來的幾十年里，房顫的患病率預計將增加一倍以上。在對卒中危險因素進行調整后，房顫可使所有年齡的卒中風險增加3～5倍并與缺血性卒中的嚴重程度、復發率和死亡率相關[3]。

1.2 心源性卒中臨床特點 Hagii[4]等人的研究發現，持續性房顫患者卒中的嚴重程度更重且更和不良結局相關。因房顫導致的心源性栓塞常具有起病急、側支循環代償差、易合并出血轉化的特點，且致殘率和致死率明顯高于其他類型的腦卒中[5]。這可能是因為栓子反復產生，當心率發生變化時，血流沖擊多個栓子脫落迅速堵塞血管形成多個病灶。

1.3 房顫導致卒中的病理生理機制 房顫導致心源性卒中的重要的病理生理是心室起搏不規則導致心輸出量降低，左心房(LA)和左心耳(LAA)血液瘀滯引起血栓形成。當機體合并高凝狀態和內皮功能障礙時，進一步促進了血栓的形成[6]。另外，根據Virchow血栓三聯征、炎癥及凝血機制、心血管應激反應及功能障礙參與了房顫患者血栓形成的過程，此過程伴隨著一系列循環生物標志物的變化。房顫患者常有左心功能和結構的異常，包括：左心纖維化、左心電重構和左心流量減少。左心纖維化會導致左心耳管腔擴大和重塑，改變左心耳內的血流動力學特征并導致血栓形成。且左心纖維化也會導致心臟的電傳導惡化，最終反映為異常的心率[7，8]。因此，探索血栓形成及脫落的危險因素將為預測房顫患者發生卒中的風險提供重要依據[9]。

2 現有的房顫患者卒中風險預測模型

目前臨床上已有多種由不同危險因素組成的評估房顫患者卒中風險的預測模型，分別為以臨床特征為基礎的CHADS2評分、CHA2DS2-VASc評分、ATRIA評分、以生物標志物為基礎的ABC評分和GARFIELD-AF評分[10]。

CHADS2評分包括充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75 歲、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發作，最高評分為 6 分。CHA2DS2-VAS評分包括充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75 歲、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發作、血管疾病、年齡 65～74 歲和性別(女性)，導致最高分9分。ATRIA 評分包括年齡<65歲(8 分)、65～84 歲(7 分)、年齡≥ 85 歲(9 分)、性別(女性)、充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病、蛋白尿，估計腎小球濾過率<45 ml/min/1.73 m2，或需要腎臟替代治療的終末期腎病，最高得分為15分。CHADS2評分簡單實用，CHA2DS2-VASc評分是在CHADS2評分基礎上發展而來，增加了性別、年齡、血管性疾病等風險因素，改善了危險分層，ATRIA評分同時考慮了出血風險，細化了年齡分層，通過有無卒中病史進行分數加權，并增加了腎功能不全指標。雖然CHADS2評分、CHA2DS2-VASc評分、ATRIA評分都已在臨床大量使用，但Yu Inwu,Song[11]的研究結果發現，CHADS2評分、CHA2DS2-VASc評分、ATRIA評分并不能針對房顫患者預測其卒中或其他血管事件的風險。

Hijazi等[12]通過ARISTOTLE試驗的大規模隊列建立了ABC卒中評分。ABC評分包括年齡、生物標志物(肌鈣蛋白I、NT-proBNP)、腦卒中/TIA病史4個變量，隨后的研究驗證了其具有更好的預測價值[13]。陶文祥[14]等人的研究結果表明， 由于納入患者合并多種基礎病，CHA2DS2-VASc評分更易高估患者血栓栓塞的風險，而ABC卒中評分則不受合并基礎疾病的影響。CHA2DS2-VASc評分與ABC卒中評分對非瓣膜性房顫住院患者1 y血栓栓塞事件均有一定的預測價值(曲線下面積為0.729和0.677),但兩者的曲線下面積比較，差異無統計學意義，這表明兩種評分對非瓣膜性房顫住院患者1 y內血栓栓塞風險的預測價值相當，在一定程度上反映了生物標志物對非瓣膜性房顫患者血栓栓塞預測具有良好的穩定性。此外，ABC卒中評分包含更少的臨床資料，簡化了預測模型。

GARFIELD-AF評分模型是一種計算機生成的新型風險評估模型，能更好地預測缺血性卒中風險和死亡率，但其主要針對低風險患者的出血概率進行預測而不是發生缺血或栓塞的風險。

由此可見，目前常用的房顫腦卒中風險預測模型均存在不同程度的不足。那么，尋找評估房顫患者卒中風險的新的預測模型以提高預測效能將為降低房顫患者卒中發生率起到重要作用。目前隨著影像學技術的發展，心臟電生理研究的進步以及與房顫相關的的生物標志物的出現，綜合眾多新的風險預測因素，建立新的預測模型，將為房顫易發卒中的預測提供精準化支撐。

3 房顫卒中新的風險預測因素

3.1 左心耳形態與卒中 左心耳(LAA)是非瓣膜性房顫血栓形成的最常見部位，占左心房(LA)血栓的90%。近年來，左心耳形態、左心耳開口直徑等左心耳的形態學參數與卒中的關系成為研究的熱點。Li Jian、Liu Yaowu[15，16]研究發現左心耳形態、左心耳口部面積、流速以及左心房功能等LAA解剖學及功能特性均在促進血栓形成中起重要作用。左心耳形態分為雞翅型、風袋型、仙人掌型和菜花型，與雞翅型相比，仙人掌型、風袋型、菜花型發生卒中的風險更高。且左心耳開口直徑越大，房顫患者發生血栓栓塞事件的機率越高。

3.2 左心耳功能變化與卒中 左心耳在心動周期的不同階段，主要發揮著機械收縮和舒張功能。房顫患者由于其左心耳結構重構，導致左心耳的收縮及舒張功能受到不同程度影響，左心耳流速、左房射血分數等左心耳功能指標發生改變。已有研究證明，左心耳血流速度與血栓形成有關[17]。因此，監測左心功能相關指標可能會有助于預測房顫患者心源性卒中的發生。

3.3 房顫患者心電圖改變與卒中 房顫患者過快的心率可引起左室功能不全，且心率不規則會引起血栓形成，繼而導致心源性栓塞的發生。Lee Keon-Joo等人發現，急性缺血性卒中的房顫患者住院期間的平均心率與死亡率相關[18]。但房顫發生持續時間、心率變異度與卒中發生概率之間的關系仍有待進一步探討。Tony、Jinli[19，20]等人認為一些p波指標可以代表心房重構并與缺血性卒中相關,這與Alkhouli Mohamad[21]的研究結果一致。這些指標包括心前V1導聯的p終末力(PTFV1)、p波持續時間、p波離散度、心房間阻滯、PR間期時間、最大p波面積等。有研究顯示與CHA2DS2-VASc相比，p波軸異常與CHA2DS2-VASc聯合是預測房顫相關缺血性卒中發生率的更佳工具[22]。臨床上動態心電圖簡單易行，將心電圖指標納入新型預測模型的研究或許更有利于房顫患者的二級預防。

3.4 與房顫相關的生物學標志物與卒中 Di Castelnuovo Augusto的文章提到，NT-proBNP為反應心臟收縮和舒張期功能障礙的敏感指標[23]。與非房顫患者相比，房顫患者的炎癥生物標志物升高。SPAF-Ⅲ、RE-LY和ARISTOTLE等研究證明一些生物標記物對于心源性卒中的預測有價值，這些標志物包括C反應蛋白、IL-6等，且它們的濃度與房顫負擔和較差的竇性心律有關[24,12]。ARISTOTLE 生物標志物研究證實，即使在正常范圍內，cTnI-hs和cTnT-hs的濃度也與卒中、心肌梗死以及大出血事件的風險相關。這與Hylek Elaine[25]等人的研究結果一致。Ziad[12]所發表的文章中提到cTnI濃度升高的患者發生卒中或全身栓塞的風險幾乎增加了1.7倍，其原因是肌鈣蛋白水平反映了心臟對應激的反應包括心臟收縮功能障礙、血流障礙、內皮功能障礙和血流瘀滯，而后兩種因素被認為是Virchow血栓三聯征的關鍵組成部分，在 CHADS2和CHA2DS2-VASc評分中加入cTnI相關的指標為預測卒中風險提供了信息。

4 總結與展望

房顫的發病率和患病率呈逐年上升趨勢，且其導致的心源性腦卒中起病急、預后差、易復發，而現有的預測模型均存在不同程度的不足，因此，在臨床上建立更合理、更精準的房顫易發卒中的預測模型來指導房顫患者的診治就顯得十分重要。房顫患者血栓形成繼而發生脫落形成栓塞涉及復雜的病理生理學過程，受到多種內在因素和外在因素的雙重作用，故單一因素來預測房顫患者發生缺血性卒中的風險幾乎難以完成。綜合房顫患者的臨床特征、心臟形態學、心臟電生理學以及生物標記物來預測心源性卒中的風險可能更為可靠，期待未來有更多臨床研究和實驗來證明這個想法的有效性。