孤獨癥譜系障礙的環(huán)境危險因素研究進展

陳潤澤綜述， 王玉平， 戚小紅審校

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)是一種有生物學基礎的神經發(fā)育障礙，表現社交交流與社交互動缺陷，及行為、興趣和活動模式的刻板重復。在過去的10余年中，孤獨癥譜系障礙的發(fā)病率仍在逐年上升。然而，再臨床上這種疾病的發(fā)病機制仍未明確。在這篇論文中，我們回顧了ASD相關危險因素的文獻、Meta分析的結果，尋找確定任何與ASD相關的環(huán)境暴露，包括化學、生理、營養(yǎng)、社會因素，探討ASD相關風險因素，為進一步明確病因提供幫助。

1 生物生理因素

1.1 父母特征 孤獨癥譜系障礙的發(fā)病受到遺傳因素的影響，因此，父母的特征與ASD的發(fā)病風險的關系亟待探尋。Schieve[1]等人研究了父母年齡和孤獨癥譜系障礙風險的關系，他們的研究發(fā)現母親和父親的年齡均與孤獨癥獨立相關，雙親年齡較大的第一個孩子患ASD的可能性更高。而另外一項Meta分析的研究指出當母親和父親的年齡每增加10 y，子代患ASD的風險分別增加18%和21%。此外，與參考年齡組相比，年齡最大的年齡組(母親和父親)的子代患ASD風險存在小幅且明確的增加[2]。劉忠純等人[3]對母親的體重指數和子女患自閉癥的風險的相關性進行了相關研究，研究發(fā)現在妊娠前或妊娠期間，孕期BMI的增加至超重和肥胖的子代患自閉癥的風險分別增加了約28%和36%，這提示過高的母體體重指數與子代ASD風險增加有關。雖然已知遺傳和免疫紊亂因素與ASD有關，但關于母親患有自身免疫性疾病是否為子代ASD的獨立風險因素仍存在爭議。近期一項Meta分析發(fā)現母親自身免疫性疾病與子代患ASD的風險呈正相關[4]，包括甲狀腺功能減退、Ⅰ型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病的家族史等。在另外的一份研究發(fā)現不同于健康人，ASD患者幾種促炎細胞因子如白細胞介素-6、白細胞介素-1、干擾素γ、嗜酸性粒細胞趨化因子和單核細胞趨化蛋白-1濃度升高，轉化生長因子-β1較對照組明顯降低[5]。

1.2 妊娠期相關并發(fā)癥 現有的觀點認為妊娠期出現的相關并發(fā)癥可能會增加孩子患上ASD的風險。對于母親妊娠期糖尿病和子代ASD之間的關系，在一份包括3篇隊列研究和9篇病例對照研究的Meta分析中，他們的研究顯示母體糖尿病與子代ASD的風險顯著相關[6]。而除了母親妊娠期糖尿病之外，Chien等人[7]發(fā)現先兆子癇、羊水過多、羊水過少、前置胎盤和臍帶打結等圍產期因素與子代孤獨癥風險程度相關。除了圍產期因素、新生兒因素，如低出生體重、小于胎齡兒、先天性畸形、高膽紅素血癥等因素也被提出可能與ASD的患病風險相關。目前仍沒有足夠的證據表明任何一種圍產期或新生兒因素與孤獨癥的病因有關，其中方法學上的差異可能是研究異質性的來源[8，9]。在2016年阮冰等人[10]系統(tǒng)回顧孕婦孕期感染和ASD風險。他們發(fā)現包括在母親細菌感染和泌尿生殖道感染后，ASD風險有輕微的增加。這其中的機制可能包括病原體的直接影響，或炎癥反應對發(fā)育中的大腦的影響。但這種結論在幾項不同的研究中并不一致，孕期母體感染與子代患ASD的風險仍需進一步的探索。

2 化學因素

2.1 環(huán)境化學品、毒物接觸 Lam等人[11]的研究團隊發(fā)現產前暴露于顆粒物和ASD風險之間存在微小但顯著而精確的關聯(lián)，并且PM2.5的風險要比PM10的風險大得多。與此同時，在一項關于汞暴露對ASD的影響的研究中[12]，發(fā)現兒童接觸疫苗中的硫柳汞和ASD之間缺乏關聯(lián)的準確和一致的證據，接種疫苗早期接觸汞不會增加患自閉癥的風險，但暴露于環(huán)境中的無機汞可能與自閉癥風險顯著相關性。持久性有機污染物(POPs)是一類親脂性鹵代有機化合物，包括殺蟲劑二氯二苯基三氯乙烷(DDT)、其代謝產物p，p’-二氯二苯基二氯乙烯(p，p’-DDE)。Sourander等人[13]檢測早孕孕婦血清中p，p’-DDE水平。結果顯示當母親p，p’DDE水平在最高的75百分位時，子代患孤獨癥的幾率顯著增加。當母親p，p’-DDE水平超過此閾值，患自閉癥的幾率增加2倍以上。Jeddi等人[14]證實鄰苯二甲酸鹽暴露與ASD之間存在聯(lián)系，但這種聯(lián)系仍有爭議。總體而言，關于ASD與重金屬生物標記物之間的關系，但類研究的樣本量較小，并且在不同研究中是不一致的。

2.2 藥 物

2.2.1 丙戊酸鈉 丙戊酸鈉是治療癲癇疾病的常見藥物，但其藥物副作用較為嚴重。關于丙戊酸鹽對ASD患兒的影響，目前有足夠的證據表明母親在懷孕期間使用丙戊酸鹽與子代ASD的風險增加顯著相關。在一項長達14 y的隨訪研究中，其中5437人被確診為孤獨癥譜系障礙，其中2067人患有兒童期孤獨癥。其中共有508名兒童暴露于丙戊酸鹽，絕對風險為4.42%，兒童期孤獨癥的絕對風險為2.50%。在分組研究中，共有6584名兒童是患有癲癇的母親所生，這個亞群中暴露于丙戊酸鈉的共有432名兒童，絕對風險為4.15%，兒童期孤獨癥的絕對風險為2.95%。在6152名未接觸丙戊酸鈉的兒童中，其檢出率明顯降低[15,16]。因此，對于有生育潛力的婦女而言，應該慎重使用丙戊酸鹽。

2.2.2 抗抑郁藥 孕婦在懷孕期間使用抗抑郁藥物與自閉癥之間的聯(lián)系更具爭議。Kobayashi等人[17]回顧了關于孕婦妊娠期間使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和子代患自閉癥的風險，其結果提示SSRI組患ASD的風險顯著高于SSRI非暴露組。然而，在亞組分析中，SSRI組與其他抗抑郁藥組患ASD的風險相似。此外，當分析局限于那些患有精神障礙的婦女所生的孩子時，與非暴露組相比，SSRI組沒有表現出ASD風險的增加。總而言之，懷孕期間使用SSRI與后代患ASD的風險增加有關，但母親的精神狀況是一個重要混雜因素。

2.3 疫苗 疫苗在兒童預防各類疾病中有不可或缺的作用。Taylor等人[18]對調查兒童疫苗的關系研究進行了Meta分析，作者發(fā)現接種疫苗ASD的發(fā)生無關。此外，疫苗的成分(硫柳汞或汞)或多聯(lián)疫苗(麻疹、腮腺炎、風疹)與ASD的患病及進展無關。

3 營養(yǎng)因素

在關于ASD患兒營養(yǎng)的方面，目前的證據發(fā)現ASD兒童的喂養(yǎng)問題明顯多于同齡人，營養(yǎng)分析顯示ASD患者鈣和蛋白質攝入量明顯降低。并且ASD患者的血清25-羥基維生素D水平和鋅水平明顯低于對照組[19～21]，這提示維生素D水平降低可能是ASD的危險因素之一。有的研究提出葉酸的缺乏與ASD相關，其原因為葉酸缺乏可能與亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因的某些多態(tài)性相互作用，從而增加患自閉癥的風險。然而，這種結果在相似的研究中并不一致[22,23]。

4 社會因素

孤獨癥常常被認為與社會因素相關，比如社會的經濟水平、移民率等。社會經濟水平常作為ASD風險的預測因子出現，但結果并不明確。在不同國家和地區(qū)中，其研究結果沒有一致性，這可能由于不同地區(qū)的醫(yī)療水平、社會保險政策、社會醫(yī)療政策及經濟條件的不同導致。Crafa和Varfa[24]對母親移民和ASD風險之間的關系進行了系統(tǒng)的回顧，作者在3項研究中觀察到移民患自閉癥的風險明顯較高，而5項研究顯示移民母親與非移民母親之間沒有差異，兩項研究顯示移民患自閉癥的風險明顯低于非移民母親。在控制了不同樣本量和種族背景的影響后，移民母親的孩子ASD的患病率(2.69%)高于非移民母親的孩子(0.91%)。

5 討 論

本文對ASD風險因素的系統(tǒng)評價和Meta分析進行了綜述。目前的證據表明，父母年齡的增加，母親妊娠期糖尿病，自身免疫疾病家族史，孕前或孕期超重，母孕期丙戊酸鹽使用和孕期母親選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)使用和子代ASD風險增加有關。而疫苗接種、母親吸煙、接觸硫柳汞、輔助生殖技術這些因素與ASD的風險無關。關于營養(yǎng)元素的綜述對葉酸的有益作用產生的有用的信息有限，而維生素D缺乏癥在ASD兒童中很常見。對有毒元素的研究在很大程度上受到設計的限制，但有足夠的證據表明一些重金屬(最重要的無機汞和鉛)與ASD之間的聯(lián)系，值得進一步研究。關于自閉癥的心理社會危險因素的綜述很少，母親移民是唯一與ASD有一定關聯(lián)的因素。ASD環(huán)境危險因素的生物學基礎尚有爭議，但可能包括非致病關聯(lián)、炎癥、內分泌紊亂、神經遞質改變以及對信號通路的干擾。未來對ASD危險因素的研究將受益于發(fā)展的精神病理學方法、前瞻性設計、精確的暴露測量等，進一步明確ASD患病的危險因素將是患兒在預防、提前干預上受益。