隱源性卒中的病因綜述

張美娟綜述， 展淑琴審校

根據當前國際廣泛使用的TOAST(trial of org 10172 in acute stroke treatment)分型將隱源性卒中(cryptogenic stroke,CS)定義為：經廣泛的血管、血清學和心臟評估后，未歸因于動脈硬化、小血管疾病或心臟栓塞的缺血性腦卒中，占所有缺血性腦卒中的20%～30%。隨著醫學檢查技術的進步，隱源性卒中(cryptogenic stroke,CS)發病機制逐步明確。盡可能的明確腦卒中的發病原因，對于預防卒中再發，制定個體化二級預防方案極為關鍵。CS存在多種病因，本文就隱源性卒中的主要發病機制進行以下綜述。

1 反常栓塞(paradoxical embolic,PE)與CS

PE又稱矛盾性栓塞，是指靜脈系統和右心房的血栓，通過心臟內的異常交通從右心系統進入左心系統，造成大循環的動脈栓塞。研究顯示，PE可能是CS的發病機制之一，包括：卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)、房間隔瘤(atrial septal aneurysm,ASA)和肺動靜脈畸形(pulmonary arteriovenous malformation,PAVM)。

1.1 PFO 卵圓孔是胚胎時期循環血流的生理性通道，通常在出生后融合關閉，少數人出生1 y后仍未正常關閉者則稱為PFO。PE中最常見的是PFO。既往研究表明，在成年人群中PFO的患病率是20%～25%[1]，而在CS中PFO的患病率為40%～50%，CS患者年齡越大，心腦血管疾病危險風險越多，PFO所致腦卒中的風險就越低，因此在CS患者發現的PFO，可能是偶然的，也有可能是與卒中相關的，對此已開發出一種反常栓塞風險(RoPE)評分來估計PFO是CS的原因是與卒中相關還是偶然發現，但其指導治療的潛力還需進一步探索[2]。PFO導致卒中的發病機制尚未明確，普遍公認的是“PE”[3]。當右心房壓力大于左房時(如Valsalva動作，肺動脈高壓)，血液可出現右向左分流，右心系統栓子進入腦動脈形成栓塞，導致腦卒中，根據既往回顧性研究，PFO相關卒中主要累及皮質[4]。如上所述，由于年齡較大患者，較多的基礎風險減弱了PFO在卒中的風險，因此對于55歲以上，沒有通過長期心電監測來排除心房顫動(atrial fibrillation,AF)的患者，將CS歸因于PFO的結論可能是不可靠的[5]。

1.2 房間隔瘤(atrial septal aneurysm,ASA) 是指房間隔局部或整體呈瘤樣凸向一側心房的心臟結構異常畸形。在一項多中心研究中，接受PFO封堵的患者中有30%～40%檢測到ASA[6]，一項多中心、前瞻性隨訪研究提示，PFO和ASA的存在是卒中再發風險增加的重要預測因子，且ASA的存在增加了PFO相關卒中的再發風險[7]。另一項研究提示，中到重度ASA可能與PFO患者的左房功能障礙有關，可產生“心房顫動(AF)樣”的病理機制，進一步增加心源性血栓的風險[8,9]。另一項電生理學研究發現，伴有房間隔異常的年輕卒中患者心房易損性增加[9]。

1.3 肺動靜脈畸形(pulmonary arteriovenous malformation,PAVM) 是一種罕見的肺部疾病，為肺動脈和肺靜脈之間的異常連接結構，形成了病理性肺內從右到左異常分流通道。這種異常損害了靜脈血的常規氣體交換和過濾，也被稱為肺動靜脈瘺和肺血管瘤。這些損傷最初由Churton在1897年描述，后來在1938年被確定與遺傳性出血性毛細血管擴張(HHT)相關[10]。一項阿根廷橫斷面研究表明，25%的PAVM患者有肺部癥狀，高達20%的患者出現栓塞并發癥，是由通過PAVM的PE引起的。顯著的PAVM、肺部癥狀和栓塞并發癥之間存在密切聯系[11]。

2 心房顫動與CS

心房顫動(atrial fibrillation,AF)：AF是缺血性腦卒中的獨立危險因素，可使缺血性腦卒中的風險增加5倍[12]。根據TOAST分型，心源性卒中占所有腦卒中約25%。最新數據顯示，許多CS其實是由陣發性心房顫動(paroxysmal atrial fibrillation,PAF)引起的。有研究對大血管閉塞卒中患者行血栓摘除術，并進行血栓分析表明，心源性和非心源性卒中患者的血栓成分有顯著差異，但是CS與心源性卒中在血栓組織學方面卻有很強的重疊性。這些發現有力地表明，CS患者的栓塞源很大可能來源于心臟[13]。另一項基因表達研究中估計心源性栓塞占CS的58%[14]，但在CRYSTAL AF研究中，即使將心電監測的時間延長至3 y，AF的檢出率仍只接近約1/3[15]，說明心源性因素在CS中所占的比重被低估。ASSERT研究納入了2580例年齡>65歲，且置入心臟器械的高血壓病患者，這些患者既往無心房撲動或AF且未口服抗凝藥，在對其進行長期心電監測，發現該試驗中發生缺血性腦卒中患者約51%可以歸因于AF。但是值得注意的是，ASSERT的后續研究發現，亞臨床AF的診斷與栓塞性腦卒中事件無明顯相關性，PAF的診斷并不能提供一個導致CS的確切病原學機制，該結論提示PAF可能只是促使卒中發生的眾多危險因素中的其中一個，它與卒中并非直接的因果關系，兩者之間可能存在著更為復雜的間接機制[16]，具體的發病機制需要進一步的研究。

3 主動脈粥樣硬化(aortic arch atheroma,AAA)與CS

動脈粥樣硬化是一種大動脈慢性炎癥性疾病，其特征是脂質在血管壁積聚并形成纖維組織。斑塊主要成分:鈣化、脂核、斑塊內出血(IPH)和纖維組織。易損斑塊定義為含有斑塊內出血區域和/或脂核的斑塊[17]。斑塊內出血(IPH)在有癥狀和無癥狀頸動脈狹窄的患者中均很常見，與任何已知的臨床危險因素相比，IPH是卒中一個強有力和獨立的預測因子[18]。升主動脈及主動脈弓部近端易損斑塊脫落可隨著前向血流進入頭臂干、左頸總動脈及左鎖骨下動脈，導致相應腦供血發生栓塞事件，因此與CS密切相關。有研究發現，降主動脈和主動脈弓遠端存在逆行血流，斑塊脫落的栓子隨逆行血流可到達所有主動脈上的動脈，且左鎖骨下動脈鄰近出口的血流返流比遠端頭臂干的更常見，后循環受到的影響更大[19]。與簡單測量管腔狹窄相比，提供斑塊易損性信息的診斷對于疾病預后診斷更為重要。磁共振影像學檢查(MRI)目前被公認為頸動脈斑塊負荷量化和斑塊成分無創評估的最佳成像手段[20]。經食管超聲心動圖檢查(transesophageal echocardiography,TEE)是診斷主動脈粥樣硬化的金標準，可以清晰地探查有無斑塊、斑塊厚度、成分及是否為易損斑塊。所以臨床中當頸內動脈狹窄>50%時，特別是當腦梗死的定位與狹窄的一側不一致時，建議用TEE來排除復雜的主動脈斑塊是否為腦栓塞的高危來源，因為TEE檢測到主動脈血栓可能會改變二級預防策略。總之，臨床上對于中老年的CS患者，經超聲、影像學、動態心電圖等相關檢查均未發現顱內、外血管和心臟器質性病變，應首先考慮主動脈粥樣硬化斑塊可能性。

4 癌癥(cancer)與CS

隨著癌癥診斷治療技術的不斷進步發展，癌癥存活率持續改善，中位生存期逐步延長，缺血性卒中合并有癌癥的住院患者比例逐步增加。腫瘤引起卒中的發病機制目前尚不明確，可能是多因素所致，推測腫瘤患者卒中機制可能為：腫瘤后天所致的高凝狀態、患者本身尤其是老年患者心血管危險因素、長期放化療損害。眾所周知，由于長期臥床、侵入性操作以及藥物治療等影響凝血、血小板和內皮功能，癌癥患者靜脈血栓及靜脈栓塞風險會增加，但美國一項基于人群的醫療保險索賠數據顯示，癌癥患者相較非癌癥患者動脈血栓栓塞、缺血性卒中的6個月累積發生率更高，因此突發癌癥的患者亦面臨動脈血栓栓塞的短期風險顯著增加的風險[21]，考慮此時癌癥活動強烈所致。另有研究表明，癌細胞來源的細胞外小泡水平與高凝度的非特定標記的D-二聚體水平相關，癌細胞來源的細胞外小泡水平在癌癥合并卒中組中最高，特別是在隱性卒中患者中，除此以外腫瘤類型和分期與癌癥介導的高凝狀態的存在和嚴重程度直接相關，也暗示癌癥的促凝作用是這些患者卒中風險的驅動因素[22]。與非癌癥患者一樣，合并有腫瘤的急性腦卒中患者，尤其是老年患者也可合并有導致大動脈粥樣硬化和小血管疾病的危險因素。單核細胞是動脈粥樣硬化病變發展過程中的一個關鍵細胞。另一方面，在腫瘤中單核細胞來源的巨噬細胞可作為宿主細胞以參與腫瘤炎癥反應。這一事實強調了粥樣硬化與癌癥腫瘤過程的相似之處，癌癥可能通過加劇全身炎癥來促進動脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂。兩者相互促進、相互影響共同加速了腦卒中發生的進程[23]。一項包含17個隨機對照試驗的12,917名患者的薈萃分析顯示，使用血管內皮生長因子抑制劑，顯著增加了中樞神經系統缺血和出血事件，風險可能因化療劑量和腫瘤類型而異[24]。除此以外，放射是許多癌癥的常見治療方法。輻射可對血管內皮和外膜造成聯合損傷，使短暫性腦缺血發作或缺血性卒中的相對風險增加一倍[25]。一項隨訪中位數26 y的研究顯示，接受放射治療的卒中風險存在劑量-反應關系，較高的輻射劑量會增加卒中的風險，對Wills環的輻射劑量是卒中的最好預測因素[26]。

5 頸腦動脈夾層(cervical ocerebral artery dissection，CAD)與CS

CAD是指頸腦動脈壁上的撕裂，血液進入血管壁，引起動管腔狹窄、血管閉塞、瘤樣擴張、血栓形成或出血，導致缺血性卒中和出血性卒中，被認為是青壯年缺血性卒中的主要原因之一[27]。有研究顯示，頸動脈夾層所致卒中，大多為動脈-動脈栓塞機制。在夾層血腫形成階段中所引起的腦梗死，栓塞機制占主要地位。隨著血腫的增大 ，管腔的狹窄引起血流動力學改變，此時又有低灌因素的參與[27]。據一前瞻性病例對照研究顯示，CAD引起的缺血性卒中患者與LAA引起的缺血性卒中患者相比，更容易出現頭頸部疼痛，表現為嚴重的跳痛，可根據疼痛部位進行病變初步定位[28]。因此對于青年缺血性卒中患者未發現常見致病因素，尤其時合并有頭頸部疼痛的患者，應考慮腦動脈夾層可能。

6 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstrucitive sleep apnea syndrome,OSAS)與CS

OSAS是最常見的睡眠呼吸暫停類型，它的特征是間歇性低氧血癥和高碳酸血癥，并伴隨著白天過度嗜睡的存在。OSAS已被證明是卒中的一個獨立危險因素。且一項大型前瞻性多中心研究表明，在調整潛在混雜因素后，客觀測量的睡眠呼吸障礙與再發缺血性卒中有關，但與死亡率無關[29]。

OSAS導致卒中的可能病理生理改變：(1)間歇性低氧血癥會導致交感系統興奮，使得血壓升高、心律增快，誘發心律失常；(2)慢性間歇性缺氧同時引起腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統的激活，活性氧(ERO)生成增加，通過激活炎癥通路使血管內皮功能失調，同時缺氧會改變一氧化氮合酶的活性，致一氧化氮產生減少，最終加速動脈粥樣硬化的形成；(3)在OSAS中，由于血小板聚集、纖維蛋白原和循環兒茶酚胺的增加而出現高凝狀態。這種高凝狀態會在夜間達到高峰；(4)長期的高碳酸血癥使得OSAS患者，腦血管自我調節能力下降和腦血管儲備減少，干擾了調節大腦血流的自我調節機制，導致大腦灌注不足，增加腦缺血的風險。在呼吸暫停期間，最初腦血流量增加，但到最后下降到基線以下，產生低灌注期[30]。臨床上對于CS的患者應注意是否合并有OSAS。

7 單基因遺傳病(single genetic diseases)和CS

隨著分子生物學的發展，發現幾種與家族性遺傳相關的、導致青壯年腦卒中的單基因疾病。基因異常的識別對疾病治療管理和遺傳咨詢有重要意義。常見的單基因疾病包括：伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)，伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性動脈硬化癥(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CARASIL)，Fabry病等。CADASIL是一種累及全身小動脈的非動脈粥樣硬化性淀粉樣陰性血管病變，主要見于大腦，NOTCH3基因是CADASIL的致病基因，基因錯義突變、剪接點突變和基因片段缺失是其病理基礎，NOTCH3主要表達于血管平滑肌細胞(VSMCs)，調節其活性和功能，基因突變致血管平滑肌細胞中出現“顆粒狀嗜酸物質”(GOM)沉積，導致血管平滑肌細胞廣泛破壞[31，32]。眾所周知在腦血流調節中，血管平滑肌對腦灌注壓的動態變化發揮重要作用。CADASIL臨床上其特征表現是反復的缺血發作[短暫性腦缺血發作(TIA)或卒中]，有先兆的偏頭痛發作，情緒障礙，認知障礙和癲癇發作[31，32]。CARASIL也稱前田綜合征，是影響腦部小血管的單基因疾病，主要在日本和中國發病。HTRA1是CARASIL相關的致病基因，相關的突變導致HTRA1的蛋白酶活性降低，無法抑制轉化生長因子-β家族的信號傳導，導致CARASIL發生動脈病變，特征性的改變是嚴重的動脈硬化改變，纖維性內膜增生，內彈力板斷裂，管壁透明變性，導致管腔狹窄，主要發生在穿透的小動脈，同時CARASIL的動脈平滑肌細胞(SMCs)明顯丟失，最終引起組織缺血性病變的發生[32]。與CADASIL不同的是，CARASIL無淀粉樣物沉積和GOM顆粒[32，33]。CARASIL的主要臨床表現是缺血性卒中或腦功能逐步惡化，進行性癡呆，過早脫發以及嚴重的下腰痛或脊椎變形/椎間盤突出癥發作[33]。Fabry病是由于α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)活性不足導致的一種進行性X連鎖遺傳性鞘磷脂代謝紊亂，通常在兒童時期出現。隨著年齡的增長，患者會患上腎臟、心臟和腦血管疾病，并過早死亡。最新研究表明，在反復發生隱源性卒中的男性中，未被識別的Fabry病的患病率為24.3%[32，34]。臨床中對于卒中發病年齡較小、缺乏常規危險因素且有家族卒中史的患者應排查單基因疾病的存在。

8 小 結

二級卒中預防的策略依賴于充分的檢查以確定卒中的原因，目的是減少卒中復發的機會。臨床上在除外常見的卒中危險因素后，對于仍不能確定卒中原因的患者，應積極尋找病因考慮上述可能，這對于制定個體化治療方案，降低卒中復發率十分重要。