aMCI與血清25(OH)VD水平的關系及其性別差異相關性研究進展

鮑麗娓， 全水悅綜述， 孫湘琦， 肖淇林， 張淑巖審校

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老和癡呆之間的一種中間狀態，是一種認知障礙綜合征。遺忘型輕度認知障礙(amnesia-mild cognitive impairment，aMCI)是指以記憶障礙為主要核心的認知功能障礙。每年約有10%～15%MCI患者進展為阿爾茨海默病，長年的治療費用對家庭經濟造成嚴重負擔。血清25(OH)VD可參與體內多種代謝過程。許多證據證明血清25(OH)VD缺乏與認知功能障礙有關，但對于血清25(OH)VD水平與aMCI之間的橫向研究仍然較少，因此本文回顧了大量關于血清25(OH)VD水平與MCI之間關系的研究進展，對aMCI與血清25(OH)VD水平關系及其性別差異相關性研究進展進行橫向闡明。

1 MCI的流行病學及臨床分型

1.1 MCI的流行病學 輕度認知障礙常見于老年人，屬于正常衰老與癡呆癥之間的一種中間狀態[1]。這種狀態可能會發展為癡呆，主要是阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)[2]。60歲以上成年人的MCI患病率約為6.7%～25.2%，它隨著年齡的增長和受教育程度的降低而增加[3]。大量研究表明，AD患者表現出特征性的腦脊液改變，其中總tau蛋白(total tau,T-tau)水平升高，蘇氨酸181磷酸化的tau蛋白(phospho tau，P-tau)含量升高，β-淀粉樣蛋白42(42 amino acid from β-amyloid，Aβ42)水平降低[4]。一些研究還表明，初發AD的MCI患者表現出相似的CSF改變[5]。隨著人們的生活方式、壽命、城市化和環境等條件的不斷發展，MCI的患病率也受到不同程度的影響。例如，近年來，中國人較高的脂肪攝入量導致高血壓和高脂血癥的發病率增加，從而導致心腦血管疾病的增加，這可能導致血管性癡呆(vascular dementia,VD)甚至AD[6]。由于將血管性癡呆或混合性癡呆歸為AD，因此流行病學研究可能低估了血管因素對癡呆癥的貢獻。流行病學還有證據表明飲食可能在認知功能中起重要作用，尤其是維生素的補充[7]。

1.2 MCI的臨床分型 可依據認知損害的領域特點和數量的不同將MCI分為4個臨床亞型：單領域遺忘型輕度認知障礙(single-domain- amnesia-mild cognitive impairment，aMCI-SD)；多領域遺忘型輕度認知障礙(multiple-domain-amnesia-mild cognitive impairment，aMCI-MD)；單領域非遺忘型輕度認知障礙(single-domain-Nona-mnesia-mild cognitive impairment，naMCI-SD)；多領域非遺忘型輕度認知障礙(multiple-domain-Non-amnesia-mild cognitive impairment，naMCI-MD)[8]。越來越多的證據表明，估計aMCI的患病率在65～85歲的人群中介于8.4%～25.2%之間[9]。aMCI與腦內3個白質區域特定位置的組織改變有關，這3個位置對記憶功能是至關重要的，包括左右扣帶回、左右扣帶海馬回和前胼胝體，這些都被認為是aMCI核心記憶通路的一部分[10]。近年有關神經影像學研究表明，aMCI記憶通路的不同組成部分存在非典型的神經基質，他們發現，與正常人相比，在不存在灰質萎縮情況的aMCI患者中，在后扣帶回皮質(PCC)部出現較高程度的異常的功能性連接模式，促進海馬和PCC之間連接的部分神經纖維也出現變性以及后白質扣帶束纖維密度降低[11]。最近一些有關dMRI的研究試驗已經證明，aMCI患者腦白質不同部位均存在較廣泛的改變，特別是胼胝體、額枕下束(inferior fronto-occipital fasciculus，IFOF)和后扣帶束，同AD患者一樣這些部位都顯示出白質完整性受到破壞。這些白質束將額葉、頂葉和內側顳葉區域相互連接，并被認為傳遞有助于執行控制和記憶過程的信號。因此，aMCI患者中白質的廣泛變性可能會破壞功能性皮質區域之間的有效交流[12,13]。

2 25(OH)VD的代謝機制及生物學作用

2.1 25(OH)VD的代謝機制 膽鈣化固醇(維生素D3)和麥角鈣化固醇(維生素D2)是人體內最主要的兩種維生素D形式。前者是在紫外線照射下在皮膚中產生的，后者是通過紫外線照射在多種植物和酵母中產生的[14]。經皮膚或主動攝入的維生素D與維生素D結合蛋白結合并運輸至肝臟，在肝臟內經過細胞色素P450酶(CYP2R)在C-25上羥基化形成25(OH)D，然后經腎臟內在C1位置上再次被P450[5(OH)D-1α-hydroxylase;CYP27B1]羥基化，形成1,25(OH)2D[15]。維生素D是激素而不是維生素，因此25(OH)VD的作用機制與其他類固醇激素相似，通過與VDR結合發揮作用。VDR通常與類視色素X受體一起組成異質二聚體，在1,25(OH)2D存在下，該異質二聚體與維生素D反應元素結合(vitamin D response element，VDRE)，VDRE是在維生素D激活的基因轉錄因子上表達的，二者結合后調節維生素D靶基因的表達[16]。

2.2 維生素D的經典與非經典生物學作用 維生素D的經典作用是調節體內鈣磷代謝水平，充足的維生素D對于預防佝僂病和骨軟化癥是必要的，幾乎沒有爭議。關于維生素D在預防骨質疏松和骨折中的作用存在更多爭議,至少部分保護可歸因于維生素D相關的跌倒減少[17]。VDR還可以在體內幾乎所有組織和細胞中找到，包括腦、心臟、皮膚、胰腺、乳腺、結腸和免疫細胞，因此，維生素D還具非經典的生物學作用，如角質形成細胞缺乏VDR的小鼠易患紫外線和化學誘導的皮膚癌[18]，對糖尿病患者或糖尿病前期患者進行的臨床試驗表明，服用維生素D有助于改善或預防糖尿病的發生[19]，VDR和CYP27B1在心肌細胞和成纖維細胞中表達，1,25(OH)2D及其類似物抑制心肌肥大的標志物，而心臟特異性缺失VDR會導致心肌肥大[20]。Nimitphong等人描述了VDR和CYP27B1都廣泛存在于人腦的重要區域，包括海馬、前額葉皮質、扣帶回、丘腦、黑質等[21]。更重要的是，VDR基因多態性與認知能力下降[22]、帕金森病[23]和多發性硬化癥有關[24]。

3 25(OH)VD對aMCI的可能影響機制

Yu和Gattoni-Celli等人研究發現經VD處理的小鼠的大腦中淀粉樣斑塊的數量和大小均減少。通過免疫組織化學分析顯示了皮質和海馬中淀粉樣蛋白斑塊的大小及其變化。該實驗對小鼠大腦中的斑塊進行了硫黃素S染色。發現與對照組相比，經VD處理的動物的皮質和海馬均顯示出硫黃素S染色陽性率的顯著降低。雖然該實驗在Aβ40和 Aβ42腦負荷方面檢測結果提示實驗組與對照組均降低，但發現與對照組相比，經VD處理的小鼠的腦CTFβ水平降低更明顯，這可能是與維生素D介導β-分泌酶活性降低有關，因為CTFβ是β-分泌酶的裂解產物，同時還發現經VD處理的小鼠sAβPPα水平顯著高于對照組，sAβPPα源自AβPPα-分泌酶的裂解，AβPPα-分泌酶與AβPPβ-分泌酶存在競爭關系，當β-分泌酶減少時，sAβPPα就會相應增加，因此更加支持了維生素D可以介導β-分泌酶活性降低這一假設[25]。還有強有力的證據表明，1,25(OH)2D通過調節神經營養因子(如神經生長因子、膠質細胞源性神經營養因子)、降低L型鈣通道表達[26]和對淀粉樣蛋白的吞噬和清除[27]促進神經保護，這些研究結果表明，通過適當補充維生素D3可能會干擾Aβ沉積和隨后斑塊形成的相關因素，從而減輕認知功能障礙的臨床癥狀。

4 不同性別人群25(OH)VD與aMCI相關性的差異

目前不同的研究結果表明：性別差異對血清25(OH)VD水平及MCI患病率的影響還存在較大爭議。血清中25(OH)D3和1,25(OH)2D3濃度在男性AD患者中不具有相關性，但是在女性AD患者中具有相關性且呈正相關，這可能是由于這些患者血清25(OH)D3合成1,25(OH)2D3受到限制，這一結果可能與女性AD的發生率高有關，因此表明補充維生素D可能對AD患者特別是女性有用[28]，但這與德國的萊比錫縱向研究[29]中的性別模式相比，結論相反，與瑞典Kungsholmen項目研究[30]結論一致。因此各個研究的發生率差異可能是由于研究設計和MCI標準實施方面的差異導致。

5 小結與展望

綜上所述，本文主要探討了aMCI亞型的研究進展，隨著該領域的成熟，我們將更多地了解MCI的各種亞型，進而提升預測不同形式認知障礙的能力，而維生素D作為新型靶點開始不斷地被更多人重視，因此，從臨床角度來看，本次研究有助于進一步闡明理想目標人群的概況，提高正確認識及強調補充維生素D作為疾病預防途徑的必要性。同時考慮到高風險因素是可以提前預防的，醫師應該加強宣揚關于認知功能障礙及其預防的相關知識，例如：(1)教育患者如何通過飲食措施、鍛煉、參與認知刺激活動，預防卒中來降低其MCI風險；(2)查明并減少危險因素，充分控制心血管危險因素；(3)在必要時啟動非治療性和治療性干預措施。 這些措施具有降低MCI風險的潛力，對從MCI到癡呆的發展有直接的效益，甚至可以降低MCI的死亡率。希望隨著新的治療干預措施的出現，我們將能夠對前驅認知障礙和癡呆癥定制出更完美的治療方案。