光與睡眠的研究進展

李惠敏， 湯 琪， 張亞男， 王亞茹綜述， 王 贊審校

失眠障礙、晝夜節律障礙是常見的睡眠障礙，其發病率逐年升高。近期，不合適的光照引發越來越多的睡眠障礙。雙過程睡眠調節模型認為：睡眠的時間和結構是由穩態和晝夜節律過程的相互作用決定的。Hubbard等[1]提出三過程睡眠調節模型，即光照、睡眠穩態與晝夜節律調節。本文將就三過程睡眠調節模型的機制和臨床研究進展進行綜述。

1 光與睡眠調節模型機制

既往的睡眠調節模型認為晝夜節律調節過程(過程 C)和睡眠-覺醒調節過程(過程 S)相互作用來確定睡眠的慣性、持續時間和結構[2]。睡眠-覺醒周期(sleep-wake cycle,SWc)受下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)中樞晝夜節律時鐘的控制。黑視素(melanopsin)是一種在視網膜神經節細胞中表達的感光色素，對藍光最為敏感。黑視素的發現，使研究者開始關注光的非成像作用。在此基礎上，Hubbard等[1]提出了三過程睡眠調節模型，即通過晝夜節律、睡眠穩態和光直接調節模型相互作用來決定睡眠的時間和質量。

1.1 直接光調節 黑視素在光將非視覺信息傳遞到大腦的過程中起重要作用。短期明暗交替可通過含有黑視素的內源性光敏視網膜神經節細胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell,ipRGC)對睡眠產生直接影響。Dijk等[3]的研究顯示，光照可迅速抑制夜間大鼠的活動并促進睡眠，而其對于白天活動的人類，則產生迅速喚醒作用。最近Hubbard等[4]通過研究缺乏晝夜節律起搏點(Syt10 cre/cre Bmal1 fl/-)或 SCN 損毀小鼠的睡眠，發現持續直接光效應(sustained direct light effects,SDLE)與晝夜節律調控對睡眠-覺醒周期變化起同樣重要的作用，80%以上的SDLE由黑視素介導，其中一半的SDLE通過SCN通路進行傳導，并獨立于SCN晝夜節律時鐘的調節功能。因此，探討SCN晝夜節律和SDLE的機制，將有助于理解環境如何與內源性時鐘相互作用以實現最佳生理和行為功能。

目前直接光調節的作用通路尚不明確。Cajochen[5]認為光照時含有黑視素的ipRGC通過抑制下丘腦腹外側視前區(ventrolateral preoptic area,VLPO) 的促眠神經元抑制睡眠。Tsai等[6]發現光照通過黑視素在小鼠體內參與調控SCN和激活VLPO神經元。Hattar等[7]的研究顯示，光通過黑視素可以投射到SCN、膝狀體間小葉、橄欖前蓋核、外側膝狀體核、下丘腦外側核、視上核周圍、杏仁核內側、外側韁核(lateral habenula,LHb)、上丘和中腦導水管周圍灰質。

1.2 光與晝夜節律 光對機體的作用與褪黑素分泌有關。光調節松果體內褪黑素(melatonine,MT)的分泌，并通過與環境信號同步來維持晝夜節律。Brainard等[8]通過測定接受特定波長光照的受試者外周血的褪黑素水平，發現446～477 nm是調節人體褪黑激素分泌并影響晝夜節律最有效的波長區域。MT分泌功能紊亂或者含量下降是引起失眠重要的機制之一。夜間MT分泌量達到高峰，對睡眠的維持和質量有直接的影響。夜晚暴露在室內光線下可以抑制MT分泌，延遲入睡時間和延長睡眠潛伏期[9]。光療可以通過模擬自然光照抑制褪黑素分泌、夜間促進褪黑素大量分泌釋放來治療患者的失眠。

晝夜節律還通過中樞時鐘基因進行調控和維持。Per3 基因多態性與睡眠結構及睡眠時相延遲相關[10]。Magee等[11]研究發現Per34/4睡眠覺醒時相延遲障礙(delayed sleep-wake phase disorder,DSWPD)患者對褪黑素治療反應更好，因此Per3 基因可能影響DSWPD 患者的預后。韁核(habenula nucleus,Hb)通過時鐘蛋白的晝夜節律性表達，參與調控晝夜節律和維持睡眠穩態。Zhao等[12]發現LHb中的 Per2基因表達和Per2蛋白水平存在晝夜節律性變化。Hb可能通過中腦腹側被蓋區-伏隔核(VTA-NAc)環路影響睡眠-覺醒[13]。Salaberry等[14]研究顯示，Per2轉基因小鼠Hb的頭端和尾端部分的自主時鐘需要完整的晝夜節律基因才能使光信息與SCN 神經支配同步，Hb與時鐘的相關性可能與獎賞驅動和情緒相關的晝夜節律變化有關。

1.3 光與睡眠穩態 睡眠的穩態調節受黑視素影響[6]。時鐘和晝夜節律同步是由SCN的投射介導的，VLPO 接收來自含有黑視素的ipRGC的直接投射，調節光對睡眠的直接影響。VLPO中50%以上的甘丙肽神經元在睡眠剝奪睡眠恢復時表達c-Fos。睡眠穩態調節模型來自于睡眠不足和睡眠剝奪后慢波活動(slow wave activity,SWA)的演變進程。腺苷參與睡眠的穩態調節，腺苷被認為是SWA的啟動子，其在大腦的細胞外水平隨著覺醒時間延長而增加，以應對大腦局部能量需求的增加。在不同腦區，突觸前腺苷受體(A1)受到刺激會抑制谷氨酸釋放并降低興奮性突觸后電位，這可能是睡眠剝奪后腺苷水平升高影響生物鐘和光反應的機制[15]。

睡眠穩態和晝夜節律調節在分子/遺傳水平上相互影響。生物鐘中樞基因主要包括：Per1、Per2、Cry1、Cry2、Bmal1和Clock等。Clock 基因控制睡眠穩態，其基因突變可導致睡眠減少、神經高度興奮等。喚醒療法(wake therapy,WT)將睡眠壓力(過程S)降低到正常水平，過程C受強光的影響，提前進入睡眠階段。敲除主要時鐘基因中的一個或多個不僅能改變生物鐘，而且改變這些動物模型中的睡眠穩態標志物。Bmal1和Npas2基因敲除小鼠表現出EEG慢波活動增加，Cry1-Cry2雙基因敲除小鼠顯示NREM睡眠時間、睡眠持續時間和 EEG 慢波活動增加，提示NREM睡眠壓力增加[15]。

2 光與睡眠障礙的臨床應用

2.1 光療與失眠障礙 光療(light therapy,LT)是指應用光照(包括自然光與人工光源)進行治療的一種方法。其作用在于：(1)幫助患者的機體恢復到正常睡眠節律;(2)使患者的睡眠-覺醒周期與外界周期處于同一水平;(3)改善生物鐘，調節相關神經內分泌[16]。

LT 的療效和安全性已被充分證明。在Campbell等[17]的研究中，使睡眠維持困難的受試者連續12 d進行定時明亮的白光或暗淡的紅光暴露，結果顯示，受試者的睡眠中覺醒時間減少1 h，睡眠效率從77.5%提高到90%，REM睡眠和慢波睡眠時間增加。光脈沖序列治療可調節睡眠時相和抑制褪黑素。藍光可通過ipRGC將光信息傳遞給SCN，而不導致ipRGC對光的直接轉換。短暫的藍光光照風險極低，Figueiro等[18]用連續藍光照射閉眼受試者，發現能夠抑制褪黑素分泌，為將來閉眼光療的臨床應用奠定基礎。強光療法(bright light therapy,BLT)在臨床已經用于睡眠障礙治療。Comtet等[19]在凌晨5點使18名完全睡眠剝奪的受試者隨機暴露在10000勒克斯(lux)燈箱和2000勒克斯LED燈下，光照30 min后受試者的警惕性提高，認知和情緒改善。Xiao等[20]評估了抗抑郁藥物(草酸艾司西酞普蘭片)聯合BLT(5000 lux或10000 lux，每天上午8～9點間照射30 min，持續6 w)治療卒中后抑郁患者的療效，發現該療法在緩解抑郁引起的失眠方面相比單一療法更有效。

睡眠剝奪和光照療法的結合，被稱為聯合時間療法，可能會產生好的短期和長期療效[21～23]。褪黑素分泌延遲可能是導致睡眠啟動延遲的一個因素，睡前佩戴琥珀色藍光眼鏡可降低對褪黑素的抑制并改善睡眠質量[24]。Zimmerman等[25]證實阻斷夜間藍光照射可改善失眠患者的處理速度和工作記憶。

2.2 光療與睡眠覺醒時相延遲障礙 DSWPD在青少年中的患病率為7%～16%，定時強光照射和褪黑素治療是臨床最廣泛使用的治療方法[26]。在最低核心體溫(CTmin)之前進行光照可使晝夜節律延遲，而CTmin之后進行光照則促進晝夜節律前移，醒后強光照射對DSWPD患者的睡眠時相有促進作用[27,28]。認知行為療法聯合強光療法在使DSWPD青少年睡眠時間提前、改善主觀嗜睡和疲勞方面效果良好[29]。

強光抑制夜間褪黑素的分泌[30]。研究表明，睡眠時相后移綜合征患者的晝夜節律和睡眠-覺醒障礙可通過早晨在強光下暴露2 h和晚上限制光照來治療[10]。對睡眠時相前移患者，短暫的夜間強光照射療法，即在晚上8～11點之間使用2500～10000 lux的強光進行照射，可能是一種有效的治療方法。Lack等[31]發現，兩晚的強光暴露可使睡眠時相前移患者的入睡時間延遲，光照1個月后，患者的日間功能得到改善。Faulkner等[32]進行Meta分析的結果顯示，晨光照射可使睡眠時間提前，改善睡眠質量，并有助于改善睡眠維持障礙。

光的直接調節、內穩態平衡和晝夜節律調節，近年來受到研究者的關注。光通過黑視素參與睡眠和覺醒的調節，為評估和治療睡眠障礙提供了新思路。但目前的研究數據大多基于小樣本隨機對照研究，仍需進行大樣本的RCT研究，開發新的副作用小的自然光源，進一步探究合適光的密度、顏色和波長波長，明確光療開始和持續時間，制定臨床標準和規范，應用CBTI加光療或藥物的治療方法，以改善失眠障礙和晝夜節律障礙患者的預后。