原發性腦干出血診斷與治療歷史、現狀與未來

游潮 陶傳元

原發性腦干出血（PBSH），國內通常稱之為高血壓腦干出血，主要發生于腦橋，故歐美國家亦稱其為原發性腦橋出血。原發性腦干出血占全部自發性腦出血的6%～10%，是預后最差的出血性卒中類型［1］，病死率約65%，出血部位和出血量不同，病死率亦有差異，絕大多數患者神經功能預后極差［1］。本文簡要回顧原發性腦干出血的診斷與治療歷史，總結治療現狀特別是目前頗具爭議的外科治療方法，并展望未來可能的治療前景。

一、診斷與治療歷史

腦干出血一詞最早由Cheyne和Underwood［2］于1812年首次在《腦卒中與嗜睡》一文中描述，此后鮮有文獻報道。至1932年，Dandy方報告首例原發性腦干血腫患者［3］。1939年，K?rnyey［4］詳細描述1例腦橋出血患者發病、病死、尸檢的完整過程。此后30余年陸續有文獻報道相似病例。1973年，羅馬尼亞 神經外 科醫師Arseni和Staneiu［3］報告2例原 發性腦干血腫患者并回顧總結此前的全部11例相似病例，提出原發性腦干血腫與腦干出血的鑒別診斷要點，即腦干血腫局限，發病緩慢，以偏癱、面癱和輕度意識障礙為主要表現；腦干出血發病急驟，進展迅速，主要表現為昏迷、高熱、呼吸障礙、四肢癱等。他們認為，之所以強調原發性腦干血腫與腦干出血鑒別診斷的重要性，是因為二者的治療方法截然不同，腦干血腫以外科手術治療為主，腦干出血則應予以內 科保守治療［3］。Arseni和Staneiu［3］提出的腦干出血即是原發性腦干出血的雛形。直至1988年，Mangiardi和Epstein［5］才將原發性腦干出血與其他腦干出血性疾病準確區別，并定義“原發性腦干出血”為發生于老年患者的彌漫性腦干出血性疾病，伴有嚴重且不可逆性神經功能障礙，病死率極高（約65%），并特別指出該病常伴有系統性高血壓，需與腦干海綿狀血管畸形相鑒別。

CT技術問世前腦干出血的診斷主要依據臨床表現，腦室造影和經頸內動脈腦血管造影可輔助診斷，但難以將原發性腦干出血與腦干海綿狀血管畸形、隱匿性腦血管畸形等引起的繼發性腦干出血相鑒別。迄今尚無通用的原發性腦干出血診斷標準，以下幾項可供參考：（1）存在明確的高血壓病史。（2）發病急驟，多數患者有明顯的意識障礙，可資與腦干海綿狀血管畸形相鑒別，后者主要表現為腦神經功能障礙，而意識障礙并不明顯。這是由于兩種疾病的發病機制不同，原發性腦干出血系穿支動脈破裂所致，出血對周圍腦干組織包括網狀激活系統呈破壞性損傷，可導致明顯的意識障礙；腦干海綿狀血管畸形破裂出血系畸形團內血竇出血，周圍有瘤壁緩沖，故出血對周圍腦干組織呈膨脹壓迫作用，臨床癥狀較輕。（3）CT上原發性腦干出血通常貫穿腦干橫徑，呈長梭形或不規則形彌漫性出血；腦干海綿狀血管畸形多呈規則圓形或橢圓形。（4）僅依靠臨床癥狀或單純血腫形態難以鑒別診斷原發性與繼發性腦干出血，需行CTA或DSA排除結構性腦血管病，行MRI增強掃描排除瘤卒中。

CT技術應用于臨床之前，原發性腦干出血以內科保守治療為主，包括密切監測生命體征，維持呼吸道通暢，積極降壓，糾正中樞性高熱，預防肺部感染、消化道出血和靜脈血栓等。CT可以準確定位腦干出血部位和大小，為外科手術治療提供了基本條件。同時，基于CT的立體定位系統的發展，為術中定位腦干出血奠定了基礎。由于腦出血主要見于亞洲人群，特別是東亞國家如日本和韓國等，故原發性腦干出血的外科治療起源于上述兩個國家。1989年，日 本 學 者Takahama等［6］首 次 采 用 基 于CT的立體定向系統穿刺抽吸治療原發性腦干出血，開創外科手術治療的先河。此后較長一段時間，CT立體定向穿刺抽吸成為原發性腦干出血的主要外科治 療 方 法。1998年，韓 國 學 者Hong等［7］對13例 重型腦橋出血患者行開顱手術，發現發病24小時內行外科手術效果欠佳，發病后6～20天予以外科手術則對部分內科保守治療期間病情惡化的患者有效，使得顯微鏡下開顱血腫清除術成為原發性腦干出血治療的另一種選擇。與立體定向穿刺抽吸相比，開顱手術血腫清除更徹底、止血更及時、術后再出血可能性更小，但對術中腦組織保護和顯微鏡下操作的要求更高。

二、外科治療現狀

1.適應 證1992年，Chung和Park［8］根 據 血腫波及區域將原發性腦干出血分為4種類型，即單側被蓋型、基底被蓋型、雙側被蓋型和巨大型（占據腦干基底部和被蓋部），生存率分別為94.1%、26.1%、14.3%和7.1%。2017年，國 內Huang等［9］在Stroke發表新的腦干出血預后評分系統，根據血腫量和意識狀態評分，其中血腫量＜5 ml為0、5～10 ml為1、＞10 ml為2，Glasgow昏迷量表（GCS）評分8～15為0、5～7為1、3～4為2，總評分0、1、2、3和4的患者發病后30天病死率分別為2.7%、31.6%、42.7%、81.8%和100%。由此可見，對于巨大型腦干出血或腦干出血嚴重程度評分＞2的重型患者，內科保守治療病死率極高，此類患者是外科手術的主要目標人群。Shrestha等［10］提出原發性腦干出血的具體手術指征：（1）血腫量＞5 ml，血腫相對集中。（2）GCS評分＜8，伴進行性神經功能障礙。（3）生命體征不平穩，特別是需呼吸機輔助通氣的患者。

2.文化差異東西方文化中對生命的看法存在顯著差異，直接導致原發性腦干出血外科手術有明顯的地域差異。歐美國家的普遍觀點是，術后重殘或植物狀態生存無論是對患者自身還是家屬都是極高的精神和經濟負擔，不能接受這樣的臨床預后，故幾乎不施行外科手術治療。2015年，美國心臟協會（AHA）/美國卒中協會（ASA）制定的《自發性顱內出血治療指南》［11］明確不支持腦干出血后采取外科手術治療。我國自20世紀90年代末期開始開展腦干出血外科治療，最初僅在大城市的大型醫療中心開展，后基層醫院也嘗試開展，逐漸得到普及。經檢索，2000年后關于原發性腦干出血外科手術治療的中文文獻有近百篇，內容涉及微侵襲治療方式、手術入路、手術療效和手術后并發癥等［12?15］，以及術中電生理學監測［16］、機器人輔助定位［17］、內鏡下清除血腫［18］、圍手術期監測和術中醫護配合［19］等，內容全面，在降低病死率方面療效確切。

3.手術方式顯微鏡下開顱血腫清除術治療原發性腦干出血具有較多優勢，可在直視下最大限度一次性清除血腫，觀察活動性出血并予以確切止血，同時一并清除破入第四腦室的血腫，使腦脊液循環通暢，盡可能避免二次手術導致的繼發性腦積水。腦干出血常見手術入路包括經枕下后正中入路、乙狀竇后入路和顳下入路［15，20］。經枕下后正中入路通常用于腦橋被蓋型血腫，尤其適用于破入第四腦室者，咬除枕骨大孔和部分寰椎后弓，敞開枕大池，充分釋放腦脊液，降低顱內壓，切除部分小腦下蚓部，顯露第四腦室，清除腦室內血腫后可在顯微鏡下觀察到血腫突破腦干處破口。經顳下入路適用于偏中腦的出血、向丘腦擴展的血腫，手術重點是顯露血腫，通過改變體位、釋放腦脊液和切開天幕等避免牽拉顳葉，術中應注意保護Labbe靜脈和滑車神經。2011年，韓國Jang等［21］報告迄今病例數最大的原發性腦干出血外科手術病例對照研究，共86例患者行立體定向穿刺抽吸術、開顱血腫清除術或單純腦室外引流術，結果顯示，外科手術可降低發病后30天病死率，但無法改善發病后90天神經功能預后，但由于該項研究納入單純腦室外引流術患者，故手術療效受一定程度的影響。2019年，Lan等［22］回 顧 分 析2005-2015年 共286例 重 型 高 血壓腦干出血患者的臨床治療資料，其中46例（16.08%）行開顱血腫清除術、240例（83.92%）行內科保守治療，平均隨訪4.5年，結果顯示，開顱組和保守組患者病死率為30.43%（14/46）和70.42%（169/240）、植 物 狀 態 生 存 率 為4.35%（2/46）和2.50%（6/240）、重殘率為32.61%（15/46）和13.75%（33/240）、中 殘 率 為19.57%（9/46）和7.92%（19/240）、功能良好率為13.04%（6/46）和5.83%（14/240）；進一步亞組分析顯示，發病6小時內即予外科手術的患者神經功能預后優于發病后6小時手術的患者，表明開顱血腫清除術可以顯著降低患者病死率，改善神經功能預后。立體定向穿刺抽吸術是腦干出血的另一種重要手術方式。隨著立體定位技術的發展，血腫定位更加精準，加之尿激酶等溶血酶的應用，使血腫清除率顯著提高，且操作簡便、耗時短、臨床易推廣，成為我國腦干出血的主要治療方式。張建民教授團隊采用影像學軟件三維重建血腫，充分利用血腫擴大形成的自然通道，避開重要神經傳導束和神經核團密集區，個體化設計手術路徑，并通過路徑規劃上最大偏轉角的評估，準確清除各個方向的不規則血腫，從而實現術中無牽拉、無電灼，將醫原性損傷盡可能降至最低，共納入47例原發性腦干出血患者，均行立體定向精準穿刺抽吸術，術后1個月隨訪時死亡7例，病死率為14.89%，表明立體定向穿刺抽吸術可以有效降低原發性腦干出血患者的病死率［23］。近年有3D打印技術應用于原發性腦干出血的報道，Wang等［24］共納入6例腦干出血患者，在3D打印導航技術的引導下行血腫穿刺抽吸術，結果顯示，所有穿刺導管均準確位于血腫腔內，術后療效滿意，高熱和呼吸障礙癥狀均改善。

三、問題及展望

原發性腦干出血發病率較低，難以在短期內收集大樣本的手術資料。腦干出血患者病情嚴重，部分患者因快速的腦干功能衰竭未及時就診即已死亡，即使是住院患者，由于生命體征不穩定，常需呼吸和循環支持，手術風險大、手術并發癥多、治療時間長、費用昂貴，故多數選擇內科保守治療，因此，原發性腦干出血的手術療效評估尚缺乏大樣本、高級別循證醫學證據支持。國內外關于原發性腦干出血外科手術的研究均存在明顯的局限性：（1）均為回顧性研究，選擇偏倚明顯。（2）病例數相對較少，統計效能較差，結論不能令人信服。（3）各醫療中心手術操作和術后重癥救治水平差異較大，療效迥異。因此，將原發性腦干出血手術治療經驗轉化為數據以及進一步將數據升級為證據尚有較長的路要走。

原發性腦干出血的預后影響因素眾多，其中，預后不良因素包括早期昏迷、呼吸機輔助通氣、血腫量較大（＞5 ml）、巨大型血腫（波及基底部和被蓋部）等；預后良好預測因素包括小型血腫、血腫呈單側被蓋型。原發性腦干出血外科手術后的預后預測具有重要意義，術中神經電生理監測可以預測運動和意識的恢復程度，例如，神經電生理監測過程中運動誘發電位（MEP）通過監測運動通路的完整性以預測術后運動功能；體感誘發電位（SEP）在預測意識障礙轉歸方面具有較高的參考價值［25］。原發性腦干出血發病率相對較低，約占全部腦出血的5%，且手術療效與多種因素有關（包括手術時機和手術入路等），因此臨床開展大樣本的病例對照研究十分困難；而基礎研究是臨床診療新技術發展的基礎，通過構建腦干出血動物模型［26］，探討手術時機和手術入路，可以從術后影像學（如超場強MRI評估腦干白質纖維束損傷恢復、腦干體積改變等）、組織病理學（如腦干神經元缺失程度）和行為學（如運動、感覺、認知和記憶功能）等多角度評估手術療效，以為臨床研究指明方向。

基于一些探索性回顧性研究，我國學者制定了首部原發性腦干出血治療指南并于2020年發表在J Neurorestoratol［27］，對基層醫師有一定的指導意義。但針對外科手術治療的研究仍應進一步深入，首先，提供高級別的循證醫學證據以證實高血壓腦干出血的外科手術是安全、有效的；其次，學習國外少見病的研究模式，聯合有資質的醫療中心成立中國高血壓腦干出血外科治療協作小組，設計前瞻性試驗，納入大樣本病例，與內科保守治療進行對照，以評估手術的有效性和安全性。

綜上所述，原發性腦干出血患者較其他部位腦出血患者發病年齡小，高峰發病年齡40～60歲［28］。無論內科保守治療還是外科手術治療，神經功能預后均較差，因此對于此類危害大且無確切治療方法的疾病，預防即顯得尤為重要。通過積極篩查腦干出血危險因素，及早診斷和控制高血壓、糖尿病等以預防腦干出血，具有重要臨床意義。

利益沖突無