自發性腦出血血腫擴大機制及止血治療進展

李育健 鄭峻

腦出血疾病負擔與其所占腦卒中亞型的比例并不呈正比，雖然出血性卒中在歐美和亞洲國家分別僅占全部腦卒中的10%～15%和20%～30%［1］，但其可導致約40%的患者病死［2］。全球每年有超過200萬例腦卒中患者，其中自發性腦出血約占出血性卒中的2/3［3］。腦出血由腦小血管病引起，目前認為可能與應用抗凝或抗血小板等藥物有關，其發病率隨年齡的增長而增加［3］，約2/3的腦出血患者年齡超過75歲［4］。此類患者大多預后不良，發病后1和5年生存率分別為46%和29%，老齡、Glasgow昏迷量表（GCS）評分較低、血腫體積較大、腦室出血、腦深部或者幕下血腫均為患者病死率增加的危險因素［5］。約有26%的患者腦出血后短期可發生血腫擴大［6］，即血腫體積增加超過基礎血腫量的33%或超過6 ml［7］，此為發病早期神經系統癥狀惡化和病死的主要指標［8］。因此，于腦出血早期進行止血治療，及時抑制出血局部纖溶并激活凝血機制至關重要。目前已發表的腦出血止血藥相關臨床試驗均未獲得臨床獲益的決定性證據，本文擬對自發性腦出血血腫擴大機制和常用止血藥進行闡述，以為臨床提供參考。

迄今為止，尚無經典的動物模型可以模擬人類腦出血的動態過程，故準確理解血腫擴大的病理生理學機制較為困難。目前認為，腦出血早期出現的血腫擴大是由一根或多根動脈或小動脈持續性出血或再出血所引起［9］。顱內動脈破裂后，腦實質內迅速聚集的血液使腦組織局部壓力增加，由于擴大血腫的剪切力和逐漸升高的顱內壓使出血局部組織缺血、缺氧，最終形成“物理破壞”即占位效應。除了占位效應，腦血腫形成后尚可繼發由細胞凋亡、炎癥反應介導的神經元和神經膠質細胞死亡、血管源性腦水腫和血?腦屏障破壞等腦損傷，通過CT或SPECT均可觀察到血腫周圍低灌注組織存在繼發性出血［10］。有學者認為，腦出血早期血腫擴大可能與血腫形態不規則抑或多灶性出血有關［11?12］，這是由于血腫周圍腦組織充血和損傷所致［13］；經大鼠尾狀核注射膠原酶誘導的腦出血模型可觀察到血腫周圍腦組織壞死和缺血現象［14］。繼發性腦出血的發生機制包括毛細血管靜水壓、局部腦組織壓力和剪切力增加導致的機械性損傷、腦血流量減少，繼而血漿蛋白誘導炎癥反應、腦組織缺血、組織液外滲等，此外血腫內聚集的凝血酶、纖維蛋白降解產物和纖溶酶亦可誘發炎癥反應，誘導基質金屬蛋白酶（MMPs）生成、血?腦屏障通透性改變和血腫周圍組織凝血機制異常［15?16］。

大量臨床研究顯示，血腫體積較大是腦出血預后不良和病死強有力的預測因素，其次腦室出血、意識下降、老齡和幕下出血等亦與之有關［6，17?21］。既往研究表明，腦出血后24小時內即可發生進行性血腫擴大［6］，一項針對早期血腫擴大的前瞻性臨床試驗以發病3小時內的腦出血患者為觀察對象，其中約37.86%（39/103）的患者發病24小時內血腫量即增加33%，26.21%（27/103）于發病1小時內出現血腫擴大，其余11.65%（12/103）血腫擴大發生于發病后1～20小時［22］。與未發生血腫擴大者相比，血腫擴大的腦出血患者更易發生神經系統癥狀惡化（66%對14%，P＜0.0001），且腦出血相關病死率更高（29%對3%，P＜0.0001）［23?24］；患者基線血腫體積每增加1 ml，死亡危險比（HRD）即增加1%，而且發病24小時內血腫體積每增加10%，改良Rankin量表（mRS）評分增加1的概率即增加16%［25］。因此認為，超早期血腫擴大（基線血腫體積/發病至基線CT掃描時間比值＞10.2 ml/h）是篩查腦血腫擴大高危患者、神經系統癥狀惡化、長期功能預后不良和病死 的 強 有 力 預 測 因 素（OR=3.55，95%CI：1.39～9.07；P=0.008）［26］。

腦出血后快速止血可阻止血腫進一步擴大，有益于降低病死率、改善神經功能預后。目前臨床常用的治療方法主要有降低血壓［26?29］、糾正血小板和凝血機制抵抗狀態（如魚精蛋白、凝血酶原復合物、血小板、新鮮冰凍血漿等）［30?31］，以及應用止血藥。對于止血藥的應用原則，以抑制局部纖溶、激活凝血且不引起系統性血栓事件為宜。

抗纖溶藥物包括賴氨酸、氨基己酸、氨甲環酸和多肽抑肽酶合成衍生物，這些藥物均具有抑制纖維蛋白溶解作用，穩定凝血機制，于無凝血功能障礙的情況下啟動止血程序［32］。（1）賴氨酸：賴氨酸衍生物可有效治療原發性月經出血過多［33］、上消化道出血［34］、凝血功能障礙或血小板減少引起的黏膜出血［35］。（2）氨基己酸和氨甲環酸：二者進入細胞外間隙后均可逆性地附著于纖溶酶原，阻斷其激活過程并阻止其轉化為纖溶酶，通過抑制凝血纖維蛋白溶解以穩定凝血機制［36］，但這兩種藥物在血栓形成方面的風險目前尚存爭議。旨在探討蛛網膜下腔出血抗纖溶治療與深靜脈血栓（DVT）風險相關性的病例對照研究顯示，氨基己酸可顯著增加深靜脈血栓的 發 生 風 險（OR=8.49，95%CI：1.27～77.10；P＜0.05）［37］。但針對動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者的研究顯示，氨基己酸既不增加患者術前再出血風險（OR=0.782，95%CI：0.176～3.480；P=0.747），亦不增加腦血管痙攣（OR=1.314，95%CI：0.705～2.446；P=0.390）、肺 栓 塞（OR=2.119，95%CI：0.167～26.974；P=0.563）和深靜脈血栓形成（OR=0.848，95%CI：0.283～2.547；P=0.770）的風險［38］。此外，對于需行支氣管鏡檢查的咯血患者，檢查前于支氣管局部應用氨基己酸可有效預防肺出血［39］。目前關于氨基己酸治療腦出血的臨床研究較少。Piriyawat等［40］對氨基己酸預防腦出血后早期血腫擴大的有效性和安全性進行評價，認為該藥用于腦出血具有一定安全性，雖然腦出血12小時內行氨基己酸治療的血腫擴大發生率與自然病程并無明顯差異，但入組病例無一例發生腦、下肢或腎靜脈血栓形成等嚴重不良事件，亦無藥物相關性死亡病例，有待大樣本隨機對照臨床試驗驗證其治療自發性腦出血的有效性和安全性。氨甲環酸是t?PA競爭性抑制劑和纖溶酶活性直接抑制劑，其藥物效力是氨基己酸的10倍，與氨基己酸相比，該藥與纖溶酶原受體的結合力更強、半衰期更長［41］。氨甲環酸最初廣泛用于蛛網膜下腔出血的臨床試驗，Meta分析顯示氨甲環酸、氨基己酸或同類抗纖溶藥物對預防或治療腦出血再出血的療效（OR=0.65，95%CI：0.44～0.97）被過多的腦缺血不良事件（OR=1.41，95%CI：1.04～1.91）所抵消，使得動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者不能從抗纖溶藥物治療中獲益［42］。一項隨機對照臨床試驗顯示，氨甲環酸不能改善動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者的臨床預后（OR=0.87，95%CI：0.67～1.13）［43］。HALT?IT（Effects of a High?dose 24 h Infusion of Tranexamic Acid on Death and Thromboembolic Events in Patients with Acute Gastrointestinal Bleeding）2020年公布的報告顯示，12 009例胃腸道出血患者經大劑量（4 g）氨甲環酸治療后并未達到降低病死率的預期，而靜脈血栓栓塞 不 良 事 件 增 加［44］。但 據CRASH?3（Effect of Tranexamic Acid on Death,Disability Vassular Occlusive Events and Other Morbidities in Patients with Acute Traumatic Brain Injury）2020年預試驗報告，1767例顱腦創傷患者隨機接受氨甲環酸（傷后10分鐘內靜脈注射氨甲環酸1 g，8小時內再經靜脈滴注氨甲環酸1 g）或安慰劑治療，至觀察終點時，氨甲環酸治療組存在瞳孔反射的患者病死率下降（OR=0.80，95%CI：0.66～0.98）［45］。Sorimachi等［46］在嚴格控制血壓（目標收縮壓＜150 mm Hg）的情況下，分組比較CT確診后應用氨甲環酸的時間和劑量對療效的影響，其結果顯示，于CT確診10分鐘內快速施行抗纖溶藥物治療的患者血腫擴大發生率顯著降低（P＜0.05），且療效明顯優于CT確診6小時內用藥組。但是該研究所納入的腦出血患者均采用相同的治療方案，可能存在混雜因素而影響結果的可靠性，故其結論尚待更多隨機對照試驗的驗證。此外，近期的一項Meta分析結果顯示，氨甲環酸不增加靜脈或動脈血栓形成的風險［47］。2015年，一項來自馬來西亞的小樣本隨機對照臨床試驗首次將氨甲環酸用于自發性腦出血患者，證實該藥可有效預 防 血 腫 擴 大［48］。其 后，2018年 公 布 的TICH?2（Tranexamic Acid for Hyperacute Primary IntraCerebral Haemorrhage）試驗表明，氨甲環酸組（發病10分鐘內靜脈注射氨甲環酸1 g，8小時內再次靜脈滴注氨甲環酸1 g）與安慰劑組腦出血患者發病 后90天 神 經 功 能 預 后［45.57%（525/1152）對45.28%（523/1155），P=0.11］和 病 死 率［21.53%（250/1161）對21.39%（249/1164），P=0.37］差異無統計學意義；但氨甲環酸組血腫擴大發生率明顯低于安慰劑組［25%（265/1054）對29%（304/1058），P=0.03］［49］。與此相關的臨床觀察亦支持氨甲環酸能夠有效預防自發性腦出血患者血腫擴大的結論［50］。目 前，THE?ICH（Tranexamic Acid on Hematoma Expansion and Peri?hematomal Edema in Patients with Spontaneous Intracerebral Hemorrhage within 4.5 h after Symptom Onset）試驗正在進行中［51］，尚待更多研究證實氨甲環酸治療腦出血的作用。（3）抑肽酶：抑肽酶是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、纖溶酶和激肽酶，通過直接抑制激肽釋放酶活性，阻止激肽生成，抑制激肽引起的纖溶酶原激活作用，從而達到間接抑制凝血因子Ⅻ形成、阻斷抗凝的作用。抑肽酶主要干擾血液與異物表面接觸引起的凝血和纖溶反應，但不影響血小板功能，適用于減少圍手術期出血，尤其是心臟手術。然而近年關于抑肽酶在心臟手術中的應用頗具爭議，一方面，冠狀動脈搭橋術中應用抑肽酶可減少術中失血量，其療效優于氨甲環酸；另一方面，術中行抑肽酶治療的患者心臟手術圍手術期血液制品的使用更頻繁，且術后發生急性腎功能障礙等嚴重并發癥或病死的風險更高［52?53］。迄今尚無關于抑肽酶與腦出血患者血腫擴大的相關研究報道。

創傷后凝血因子X和凝血酶原轉化為凝血酶，與血液中的組織因子結合形成復合物，發揮止血作用。外源性重組凝血因子Ⅶa以低親和力與活化的血小板表面結合，介導Ⅹ因子轉化為活化型Ⅹa因子，促進血小板表面凝血酶生成，這一過程不依賴組織因子、Ⅷ因子和Ⅸ因子的存在［54］。因此即使患者存在凝血功能障礙的情況下，重組凝血因子Ⅶa仍可與暴露的組織因子相結合，增強局部止血效果，其半衰期很短，可以快速定位至出血部位發揮止血 作用［55］。Mayer等［56?57］開展的 兩項隨 機對照 臨床試驗——NovoSeven?腦出血試驗和FAST（Factor Seven for Acute Hemorrhagic Stroke）試驗，在無凝血功能障礙的腦出血患者中驗證重組凝血因子Ⅶa對超早期腦出血的止血療效。NovoSeven?腦出血試驗是一項Ⅱ期臨床研究，共納入399例發病4小時內的自發性腦出血患者，隨機分為重組凝血因子Ⅶa 40、80、160μg/kg組或安慰劑組，主要觀察結局為治療后24小時血腫體積變化。其結果顯示，藥物治療24小時后重組凝血因子Ⅶa 40、80、160μg/kg組和安慰劑組血腫體積分別增加16%、14%、11%和29%，組間差異具有統計學意義（P=0.01），其中重組凝血因子Ⅶa 160μg/kg組血腫體積明顯小于安慰劑組（P=0.02），重組凝血因子Ⅶa組血腫體積增加4.4 ml，低于安慰劑組的10.7 ml（P=0.009）；重組凝血因子Ⅶa組有269例患者于發病3小時內接受治療，血腫體積僅增加13%，明顯低于安慰劑組的34%（P=0.004）；與安慰劑組相比較，重組凝血因子Ⅶa組病死率降低［18.48%（56/303）對29.17%（28/96）］、發病后90天功能預后改善［47.19%（143/303）對31.25%（30/96）］，但重組凝血因子Ⅶa組有15例（4.95%）于給藥4天內發生動脈栓塞不良事件（非ST段抬高型心肌梗死和腦梗死）［56］。FAST試驗是一項Ⅲ期臨床研究，納入841例腦出血患者，分為重組凝血因子Ⅶa 20、80μg/kg組和安慰劑組，至觀察終點時，雖然重組凝血因子Ⅶa 80μg/kg組血腫擴大發生率低于安慰劑組［11.11%（33/297）對26.12%（70/268）］且差異具有統計學意義（P＜0.001），但三組受試者發病后90天功能預后和病死率差異無統計學意義，尤其是重組凝血因子Ⅶa組達8.42%（25/297，P=0.04）的腎動脈血栓形成、心肌梗死和視網膜動脈閉塞等動脈栓塞不良事件發生率，引起研究者的關注［57］，故目前不推薦所有發病4小時內的腦出血患者常規應用重組凝血因子Ⅶa止血治療。進一步的亞組分析顯示，重組凝血因子Ⅶa用于年齡＜70歲、發病時間＜2.5小時、基線血腫體積＜60 ml、基線腦室出血量＜5 ml的患者止血效果更佳［58］。有研究顯示，于血腫清除術前或發病5小時內應用重組凝血因子Ⅶa 40～90μg/kg，術后殘留血腫量或血腫擴大體積相對較小［59］。但Meta分析提示，于發病早期行血腫清除術的腦出血患者，無論是否應用重組凝血因子Ⅶa，其術后殘留血腫量和血栓栓塞不良事件發生率與對照組之間差異均無統計學意義［60］，經對既往相關研究回顧，不建議采用重組凝血因子Ⅶa治療自發性腦出血［61］。根據基于腦出血患者CTA“斑點征（spot sign）”的SPOTLIGHT（Selection of Intracerebral Hemorrhage to Guide Hemostatic Therapy）試 驗 和STOP?IT研 究（The Spot Sign for Predicting and Treating ICH Growth Study）2019年 報告，發病6.5小時內行重組凝血因子Ⅶa止血治療并不能阻止“斑點征”陽性患者血腫擴大，他們認為未來應關注對更早時間窗內進行止血治療的探討［62］。

綜上所述，目前尚無法建立可模擬人類腦出血動態過程的動物模型，有待基礎與臨床研究進一步嘗試和突破。盡管已有相關網狀Meta分析結果發表［63］，但至今有關重組凝血因子Ⅶa和抗纖溶藥物治療急性自發性腦出血的有效性和安全性尚無明確結論，仍需大樣本隨機對照試驗提供更為可靠的臨床證據。

利益沖突無