腦出血患者血壓管理研究現狀

李彩麗 蔣艷

腦出血是一類高病殘率和高病死率的腦血管病，占全部腦卒中的20%～30%，急性期病死率高達30%～40%［1］。高血壓是腦出血的危險因素，我國高血壓病例基數較大，患病率約為44.7%，接受抗高血壓藥物治療者占30.1%，僅7.1%患者血壓得到良好控制［2］，且腦出血急性期血壓越高、預后越差［3?6］。國內一項多中心研究結果顯示，急性期收縮壓為180～199 mm Hg的腦出血患者病殘率和病死率是收縮壓＜140 mm Hg患者的1.84倍（95%CI：1.28～2.64）［5］。血壓對腦灌注也有影響，當平均動脈壓＞160 mm Hg，大腦微動脈收縮達極限，腦組織血壓自主調節功能受損，引起血管破裂導致腦出血［6］。入院時收縮壓＞160 mm Hg的腦出血患者發病后3個月病死或重殘比例較高［7］。急性腦卒中后有70%～75%的患者伴有血壓升高［3］，此類患者急性期收縮壓每降低10 mm Hg，獲得更佳臨床結局的可能性增加10%［8］。然而目前腦出血急性期血壓管理目標及降壓時機仍存較大爭議，一方面，血壓過高致血腫擴大可引起不良預后；另一方面，血壓控制過低致腦組織低灌注可導致缺血性損傷，故腦出血急性期血壓管理對臨床轉歸至關重要。本文擬就腦出血急性期血壓變化特征、血壓升高與血腫擴大的關系、血壓變異性（BPV）與預后的關系、強化降壓治療對臨床結局的影響，以及腦出血血壓管理指南推薦等方面進行綜述。

一、腦出血急性期血壓變化特征

正常人群血壓變化與晝夜節律相關，呈“雙峰一谷”的長柄杓形變化，即2∶00～3∶00時血壓最低，隨后逐漸升高，至8∶00～9∶00時達第一峰值，隨后逐漸下降，至17∶00～18∶00時血壓再次升高達第二峰值。腦出血急性期通常伴有血壓的升高，約2/3患者發病后1周內血壓逐漸恢復至正常［9］。重型腦出血患者血壓變化的晝夜節律消失，24小時內血壓波動范圍＜10%，即（日間血壓均值-夜間血壓均值）/日間血壓均值，呈非杓形變化規律［10］。目前關于腦出血急性期血壓升高的機制尚不明確，主要學說包括：（1）既往有慢性高血壓病史的患者存在腦出血后血壓自主調節機制紊亂。（2）Cushing?Kocher反應亦稱腦干受壓反應，血腫擴大致占位效應，使顱內壓升高，為維持腦灌注而引起血壓升高。（3）腦出血引起的應激反應，交感?副交感神經系統興奮性增強，腎素?血管緊張素系統（RAS）等內分泌系統被激活，機體分泌過多兒茶酚胺、腦鈉肽等血管活性物質，導致血壓升高［6，11］。此外，出血部位、疼痛、心理因素等亦可影響血壓變化。因此，腦出血急性期血壓管理目標及降壓時機并未形成統一標準，使得此類患者的血壓管理面臨較大困難。

二、血壓升高與血腫擴大的關系

研究顯示，約有38%的腦出血患者病程中出現血腫擴大［12］，是腦出血患者神經系統癥狀惡化和預后不良的重要危險因素［13?14］，而血腫擴大與血壓升高密切相關［15?16］。Falcone等［14］的遺傳學研究顯示，腦出血患者高血壓相關等位基因數目增加與血腫體積增加和較差的臨床結局呈正相關。INTERACT（Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial）試驗顯示，發病早期（4或6小時內）即行降壓治療可使血腫絕對容積減少3.4和1.7 ml、神 經 功 能 改 善 率 增 加15%和8%［17］。Anderson等［18］對INTERACT試驗 結 果 進一 步 分 析，發現發病24和72小時內強化降壓組（目標收縮壓＜140 mm Hg）患者血腫體積絕對增加值為0.74和2.31 ml，標準降壓組（目標收縮壓150～180 mm Hg）為2.40和0.15 ml，兩組血腫體積差值為2.80 ml（95%CI：1.04～4.56，P=0.002）。Toyoda等［19］對ATACH?2（Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage?2）研究中927例影像學資料完整的腦出血患者進行分析，根據收縮壓水平共分為5個亞組（＜120、120～130、130～140、140～150和≥150 mm Hg組），發病24小時內血腫擴大率分別為16.85%（31/184）、13.67%（38/278）、21.37%（28/131）、18.54%（38/205）和26.36%（34/129），組間差異具有統計學意義（P=0.013）。入院時高收縮壓水平亦是血腫擴大的危險因素（OR=1.020，95%CI：1.005～1.036；P=0.011）［20］。Francoeur等［21］發 現，發病24小時內收縮壓每升高10 mm Hg，血腫擴大風 險 增 加11%（OR=1.11，95%CI：1.02～1.21）。Leasure等［22］對ATACH?2研究中的780例影像學資料完整的腦出血患者分析發現，與標準降壓治療（目標收縮壓140～180 mm Hg）相比，強化降壓治療（目標收縮壓110～139 mm Hg）可有效降低血腫擴大的風險（OR=0.44，95%CI：0.27～0.72；P=0.001）。Li等［23］的研究提示，發病2小時內行超早期強化降壓治療可有效降低血腫擴大風險（OR=0.56，95%CI：0.34～0.92；P=0.002）。Zhao等［24］對659例高血壓腦出血患者分別予以強化降壓治療（308例）或標準降壓治療（351例），結果顯示，強化降壓組血腫擴大發生率低于標準降壓組［13.96%（43/308）對20.23%（71/351），P=0.018］。由此可見，腦出血急性期行強化降壓治療可有效降低血腫擴大風險并改善預后。

三、血壓變異性與預后關系

血壓變異性系指一定時間內的血壓變化程度，通常以血壓變化范圍值、標準差（SD）、變異系數（CV）、連續變異（SV）和平均絕對變化值（MAC）等表示，是心血管事件、腦卒中復發和預后預測的重要 因 素［25?30］。Manning等［28］對INTERACT2試 驗 的析因分析顯示，超急性期（發病24小時內）和急性期（發病2～7天）收縮壓變異性（SBPV）與預后呈線性關系：超急性期（OR=1.41，95%CI：1.05～1.90；P=0.0167）和急性期（OR=1.57，95%CI：1.14～2.17；P=0.0124）收縮壓變異性是發病后90天病死或病殘的預測因素。de Havenon等［29］對ATACH?2研 究 進一步分析，其結果顯示，強化降壓組（目標收縮壓于110～139 mm Hg）與標準降壓組（目標收縮壓140～180 mm Hg）超急性期［（25.4±8.6）mm Hg對（21.1±7.8）mm Hg，P＜0.001］、急性期［（15.1±5.8）mm Hg對（13.7±4.4）mm Hg，P＜0.001］收縮壓標準差有顯著差異，并且與發病后90天臨床預后有關。Chung等［30］亦得出相同結論，超急性期（發病6小時內）和急性期（發病26小時內）收縮壓標準差、變異系數和連續變異增大與預后不良有關（P=0.000）。Minhas等［31］發現，收縮壓變異性增大是發病后90天臨床結局不良的預測因素（OR=1.06，95%CI：1.02～1.11；P=0.01），發病24小時內舒張壓變異程度增加是發病后3個月預后不良的預測因素（OR=1.08，95%CI：1.03～1.12；P=0.001）。Kim等［32］對211例急性缺血性卒中行靜脈溶栓治療患者進行觀察，其中20例（9.48%）發生自發性腦出血，進一步Logistic回歸分析顯示，收縮壓增加（0.10 mm Hg/min）是發生自發性腦出血的危險因素（OR=1.71，95%CI：1.013～2.886）。Jeon等［33］探討接受強化降壓治療的104例腦出血患者血壓變異性與預后之間的關系，結果發現，有68例（65.38%）發病后3個月預后不良，收縮壓增高是血腫擴大（OR=1.11，95%CI：1.02～1.21；P=0.012）和 預 后 不 良（OR=1.08，95%CI：1.02～1.15；P=0.008）的預測因素。Tanaka等［34］開展的一項多中心前瞻性研究共納入205例初始收縮壓＞180 mm Hg且處于超急性期（發病3小時內）的腦出血患者，入院后24小時內靜脈給藥維持血壓在120～160 mm Hg，探討血壓變異性與發病后72小時血腫擴大、神經功能惡化［美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分增加≥4］和發病后3個月預后不良［改良Rankin量表（mRS）評分4～6或Glasgow昏迷量表（GCS）評分減少≥2］的關系，發現收縮壓標準差（OR=2.75，95%CI：1.45～6.12；P=0.005）和收縮壓連續變異（OR=2.37，95%CI：1.32～4.83；P=0.008）增大是發病后72小時神經功能惡化的預測因素，收縮壓連續變異增大亦是發病后3個月預后不良的預測因素（OR=1.42，95%CI：1.04～1.94；P=0.031），而血壓變異性與血腫擴大無關聯性。由此可見，腦出血急性期應予以平穩降壓治療，避免血壓過度波動引起預后不良。

四、腦出血急性期強化降壓治療對臨床結局的影響

國際上關于腦出血急性期快速降壓目標和降壓時機尚存爭議，先后啟動多項大型開放性多中心隨機對照試驗，旨在為臨床血壓管理提供依據，分別為INTERACT試驗、INTERACT2試驗、ATACH研究、ATACH?2研 究、ICH ADAPT（Intracerebral Hemorrhage Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial）試驗和ICH ADAPTⅡ試驗等。

INTERACT試驗共計納入404例發病6小時內的腦出血患者，并隨機分為強化降壓組（目標收縮壓＜140 mm Hg）和標準降壓組（目標收縮壓150～180 mm Hg），發病后24小時兩組血腫擴大比例分別為13.7%和36.3%，但調整初始血腫體積和發病至CT檢查時間后，兩組血腫擴大比例無顯著差異，表明強化降壓治療是安全可行的［17］。INTERACT2試驗納入26個國家的2839例發病6小時內且收縮壓150～220 mm Hg的腦出血患者，隨機分為強化降壓組（1403例）和標準降壓組（1436例），結果顯示：發病后24小時兩組血腫容積分別為（18.2±19.1）和（20.6±24.9）ml，差異無統計學意義；發病后90天兩組各有719例（51.25%）和785例（54.67%）死亡或重殘，差異亦無統計學意義，而強化降壓組神經功能預 后（mRS評 分）優 于 標 準 降 壓 組（OR=0.87，95%CI：0.77～1.00；P=0.04），表明強化降壓治療雖不能降低病死率或重殘率，但可改善神經功能預后，再次證實強化降壓治療是安全可行的［35］。

ATACH研究納入60例發病6小時內且收縮壓≥170 mm Hg的幕上腦出血患者，隨機分為3組：第1組目標收縮壓170～200 mm Hg（18例）、第2組目標收縮壓140～170 mm Hg（20例）、第3組目標收縮壓110～140 mm Hg（22例），其中有7例（11.67%）患者出現神經功能惡化（第1組1例、第2組2例、第3組4例）［36］。Qureshi等［37］對ATACH研究結果進一步分析，發現入院24小時內強化降壓組與標準降壓組血腫擴大率分別為17.24%（5/29）和32.14%（9/28；RR=0.54，95%CI：0.21～1.40）、血腫周圍水腫發生 率 為40%（10/25）和60.71%（17/28；RR=0.66，95%CI：0.37～1.16）、發病后3個月預后不良（mRS評分4～6）發生率為38.46%（10/26）和46.15%（12/26；RR=1.20，95%CI：0.63～2.27），差異均無統計學意義（P＞0.05）。ATACH?2研究納入1000例年齡≥18歲、發病4.5小時內、入院時GCS評分≥5、血腫量＜60 ml的自發性幕上出血患者，隨機分為強化降壓組（目標收縮壓110～139 mm Hg）和標準降壓組（目標收縮壓140～179 mm Hg），961例獲得主要結局指標，兩組發病后3個月病死或病殘比例分別為38.67%（186/481）和37.71%（181/480），差異無統計學意義（RR=1.04，95%CI：0.85～1.27；P=0.72）［38］。Qureshi等［39］對ATACH?2研究的析因分析顯示，對于中至重度（發病3個月后mRS評分4～6）腦出血患者，強化降壓治療可以有效降低血腫擴大比例［20.36%（67/329）對27.93%（93/333）；RR=0.7，95%CI：0.55～0.96，P=0.02］；而強化降壓組與標準降壓組發病后3個月病死或病殘比例差異無統計學意義［52.47%（170/324）對48.95%（163/333）；RR=1.1，95%CI：0.9～1.2，P=0.37］。Shoamanesh等［40］對ATACH?2研究結果進一步分析，強化降壓組與標準降壓組腦微出血（CMBs）發生率差異無統計學意義（RR=1.19，95%CI：0.61～2.33；P=0.61），且腦微出血與降壓治療無關聯性（IC=0.62，95%CI：?1.08～2.31；P=0.48）。ATACH和ATACH?2研究均提示，強化降壓治療雖不能改善患者預后，但進行降壓治療是安全的。

ICH ADAPT試驗納入75例發病24小時內且收縮壓＞150 mm Hg的腦出血患者，隨機分為強化降壓組（目標收縮壓＜150 mm Hg）和標準降壓組（目標收縮壓＜180 mm Hg），結果顯示，血腫周圍腦血流量組間差異無統計學意義（絕對差值為0.03；95%CI：?0.018～0.078，P=0.19）［41］。ICH ADAPTⅡ試驗納入270例急性期腦出血患者，強化降壓組（目標收縮壓＜150 mm Hg）和標準降壓組（目標收縮壓＜180 mm Hg）分別于發病后48小時、7天和30天行DWI檢查，觀察降壓治療是否會增加腦組織缺血性損傷的風險，該研究目前仍在進行中［42］。

五、腦出血血壓管理指南推薦

基于INTERACT2試驗結果，歐洲卒中組織（ESO）和美國心臟協會（AHA）/美國卒中協會（ASA）更新針對腦出血急性期血壓管理的推薦意見。2014年，歐洲卒中組織建議，對于發病6小時內的腦出血患者，發病1小時內控制血壓于140 mm Hg以下是安全的，其臨床結局可能優于目標收縮壓＜180 mm Hg，但并未推薦相關降壓藥物（證據等級：中；推薦級別：弱）［43］。2015年，美國心臟協會/美國卒中協會更新自發性腦出血診治指南［44］，提出腦出血急性期血壓升高的患者在無禁忌證的情況下，快速降壓至140 mm Hg以下是安全的（Ⅰ類證據，A級推薦）；對于血壓＞220 mm Hg的患者，采取積極的血壓監測和靜脈降壓治療是合理的（Ⅱ類證據，C級推薦）。2019年，中華醫學會神經病學分會發布《中國腦出血診治指南（2019）》［45］，建議對于收縮壓為150～220 mm Hg的腦出血患者，在無禁忌證的情況下控制血壓于130～140 mm Hg對于改善神經功能預后是有益的（Ⅱ類證據，B級推薦）；對于血壓＞220 mm Hg的患者，密切監測血壓變化，收縮壓控制目標為160 mm Hg，以避免血壓過度波動（Ⅱ級證據，D級推薦）。盡管目前關于腦卒中急性期血壓控制目標尚無統一標準，但各國指南均推薦積極的血壓監測，以避免血壓波動導致不良預后。

綜上所述，入院時血壓過高、急性期血壓變異性增大均可影響腦出血患者的預后。盡管目前關于腦卒中急性期血壓控制目標和降壓時機尚無統一標準，但現有的幾項大型隨機對照臨床試驗均表明，對于腦出血伴血壓升高的患者，早期平穩降壓治療是安全、可行的，并可能改善患者臨床預后。

利益沖突無