臨床病例病理討論是人腦組織庫建設不可或缺的一部分

黃越

神經(jīng)病理顧名思義為神經(jīng)系統(tǒng)疾病涉及的病理學檢查與診斷，以實驗的組織材料為基礎，根據(jù)取材部位分為腦、脊髓和周圍神經(jīng)病理；以確定臨床疾病的診斷為目的，按照神經(jīng)系統(tǒng)疾病分類又分為神經(jīng)內科疾病與神經(jīng)外科疾病的神經(jīng)病理兩大類，這兩大類側重不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)外科疾病的神經(jīng)病理側重于腦腫瘤；且二者取材方式各不相同，如神經(jīng)外科的神經(jīng)病理通過手術取材、神經(jīng)內科則通過組織活檢或尸檢取材?！吨袊F(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志》于2021年第4期組織“神經(jīng)病理與人腦組織庫建設”專題，側重于神經(jīng)內科疾病的神經(jīng)病理，鑒于目前針對神經(jīng)變性?。ㄈ缗两鹕『桶V呆）的臨床診斷與病理診斷符合率存在顯著差異，臨床尚無法準確診斷疾病，且無有效治療藥物，因此，為提高醫(yī)療質量，應從不同角度重申神經(jīng)病理與人腦組織庫（以下簡稱腦庫）建設的重要意義。

回顧神經(jīng)病學的發(fā)展歷程，尸檢和神經(jīng)病理學技術的應用，使神經(jīng)內科從內科中分離出來，我國的臨床神經(jīng)內科創(chuàng)始人均為神經(jīng)病理學家，且初代的神經(jīng)病理學家均為神經(jīng)病學醫(yī)師出身。神經(jīng)病理學一直以來是神經(jīng)病學的分支，只有在理解神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎上，才能更好地進行神經(jīng)病理診斷，并開展臨床病例病理相關研究，從臨床和病理兩個角度詮釋腦疾病。我國神經(jīng)病學家和神經(jīng)病理學家黃克維教授于1978年開創(chuàng)的臨床病例病理討論會（CPC），目前仍吸引無數(shù)神經(jīng)內科醫(yī)師在不斷探尋腦疾病的奧秘。哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院王維治和王麗華教授在《神經(jīng)病學和神經(jīng)病理學與人腦組織庫建設的關系》一文中，從神經(jīng)病學發(fā)展史、神經(jīng)病理學對于神經(jīng)病學發(fā)展的推動作用、腦庫建設對神經(jīng)病學發(fā)展的意義等方面進行闡述，并探討我國腦庫建設的機遇和挑戰(zhàn)。首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院陳彪教授和首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院黃越教授共同在《帕金森病合并腦小血管病人腦組織病理學分析：附一例報告并文獻復習》一文中報告1例以帕金森病診斷入腦庫、再經(jīng)病理證實并存腦小血管病的病例，據(jù)此講述臨床病例病理討論會運行模式及其對臨床醫(yī)師認識腦疾病的貢獻。

腦庫建設與神經(jīng)病理密不可分。按照病理技術的應用，神經(jīng)病理分為解剖病理、組織病理和分子病理，腦庫涉及神經(jīng)病理的各個方面。（1）解剖病理是構成腦庫的必要途徑。腦庫建設離不開尸檢取材，因此，在解剖病理研究和腦庫建設中，應遵循生物安全管理規(guī)范。（2）組織病理是將入庫腦組織按照標準化流程進行組織病理分類，從而使入庫的腦組織之間以及不同腦庫來源的同一疾病腦組織之間具有可比性。（3）分子病理是組織病理檢測過程中對腦組織進一步行細致的病理分類，從而使入庫腦組織的病理分類更精準，使腦庫成為應用腦組織研究的有效資源平臺。然而，由于我國尸檢病理的缺乏，組織病理研究往往僅能基于組織活檢或手術取材的腦組織樣本。首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院樸月善教授在《以腦白質受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性和多發(fā)性病變臨床病理學特點分析》一文中，通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性和多發(fā)性病變進行臨床和病理分析，發(fā)現(xiàn)非腫瘤性病變占多數(shù)（59.26%），從而為臨床醫(yī)師提供新的診療思路及其科學依據(jù)。復旦大學基礎醫(yī)學院病理學系劉穎教授發(fā)表《肺腺癌腦轉移病理學特征及人類間變性淋巴瘤激酶和表皮生長因子受體診斷價值》，指出實體型和微乳頭型肺腺癌具有較高的腦轉移率，并通過檢測人類間變性淋巴瘤激酶（ALK）和表皮生長因子受體（EGFR）表達變化，獲得肺腺癌腦轉移靶向藥物治療的依據(jù)。上述兩項研究展示了組織病理在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用價值。分子病理不僅局限于基于腦組織樣本所進行的基因組學、轉錄組學和蛋白質組學生物標志物檢測，亦可用于基于血液DNA樣本和血漿來源的生物學檢測，這也是基于實驗室技術的神經(jīng)病理與醫(yī)學檢驗之間的交叉。目前，基于臨床血液樣本來源的分子病理與臨床神經(jīng)病學的結合較為緊密，并且成為神經(jīng)病學神經(jīng)遺傳亞專科。中山大學附屬第一醫(yī)院裴中教授在《過氧化物酶體酰基輔酶A氧化酶缺乏癥一例并文獻復習》中以及西安交通大學醫(yī)學院附屬西安市中心醫(yī)院劉志勤教授在《成人晚發(fā)型丙酸血癥分子病理學分析：附一例報告并文獻復習》中分別描述了過氧化物酶體?；o酶A氧化酶缺乏癥和成人晚發(fā)型丙酸血癥這兩種神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的臨床和分子病理學特征。

隨著社會老齡化的加劇，衰老相關腦疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病等的發(fā)病率逐年增高，目前尚無延緩神經(jīng)退行性變的有效藥物，因此，建立神經(jīng)變性病腦庫、研究患病人腦組織即顯得十分重要?；诋敶肿由飳W和多種組學技術，以及患病人腦組織資源，研究者們循序漸進地解決神經(jīng)退行性變的難題。河北醫(yī)科大學人體解剖學教研室崔慧先教授和首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院黃越教授共同綜述2018-2020年發(fā)表在Cell、Nature和Science等國際頂級期刊的人腦組織與阿爾茨海默病相關疾病研究成果，撰寫了《人腦組織庫建設對阿爾茨海默病研究的意義》，總結腦庫對阿爾茨海默病研究的貢獻，以作為我國相關研究的借鑒。為使人腦組織資源相對集中，從而更專注地研究同一種腦疾病，國外腦庫的運行模式是將專病腦庫建立在專病研究中心，如位于美國賓夕法尼亞大學的神經(jīng)變性病研究中心，以及不同的專病隨訪隊列及其相關臨床研究，最終與神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究中心腦庫的腦組織研究相對接，例如為神經(jīng)退行性病變設立的美國梅奧診所腦庫、英國倫敦大學學院（UCL）神經(jīng)病學研究中心建立的以運動障礙性疾病為核心的皇后廣場腦庫（QSBB）、澳大利亞神經(jīng)科學院的衰老與神經(jīng)變性病腦庫、悉尼大學正常與酒精中毒性腦庫和多發(fā)性硬化腦庫。腦庫與神經(jīng)病學密切結合，從而形成專病腦庫是腦庫發(fā)展的趨勢。

腦庫建設最先也是最難通過的心理關卡是直面志愿者捐獻的大體標本。死亡是每個人必將到達的人生旅途終點，但與死亡相關的事物仍被看作是不愉快或晦氣的，因此，一方面，神經(jīng)病學醫(yī)師不愿從事腦庫建設；另一方面，我國病理學醫(yī)師尚存大量缺口，臨床病理工作壓力較大，且神經(jīng)病理又要求以臨床神經(jīng)病學知識為基礎，如果無特殊的政策扶植，病理科醫(yī)師也不愿從事腦組織尸檢。按照我國現(xiàn)行的《醫(yī)院分級管理辦法》規(guī)定的醫(yī)療機構級別劃分，尸檢率≥10%以及臨床主要診斷與病理符合率≥50%是評價三級甲等醫(yī)院統(tǒng)計指標的必要條件。盡管有國家、地方和醫(yī)院的政策推動，我國三級甲等醫(yī)院的尸檢率仍非常低，接近于消失狀態(tài)，故從事尸檢的人員、場所和配套設施等均存在嚴重短板。解剖病理是腦庫建立的必經(jīng)之路，我們呼吁在全國各省份均建立尸檢中心以完成解剖病理任務，再由相應的醫(yī)學研究專業(yè)機構完成組織病理和分子病理任務，目前解剖病理嚴重欠缺，尚待積極探索其發(fā)展模式。與解剖病理相對應的是志愿捐獻者的來源，參照我國2017年修訂的《中華人民共和國紅十字法》，推動遺體器官組織捐獻的職責歸屬于紅十字會。迄今在紅十字會登記的志愿遺體組織器官捐獻人數(shù)累計超過300萬例。遺體組織器官捐獻是社會文明的表現(xiàn)，是利國利民的國策，但遺體組織捐獻的立法、宣傳和后期的人文關懷工作仍未系統(tǒng)化，如何營造捐獻光榮的社會氛圍尚待各界相關機構和人員的共同努力。因此，無論從志愿捐獻者角度還是從接受者角度出發(fā)，均有必要發(fā)揮頂端設計、協(xié)同發(fā)展的優(yōu)勢以促進這一公益事業(yè)的發(fā)展。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王剛教授在《阿爾茨海默病患者生前倫理學問題》一文中，對罹患阿爾茨海默病的志愿者如何在認知尚能自主時簽署生前預囑、如何參與臨床與基礎研究，以及臨終關懷等事項進行了細致闡述。首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院周建新教授對2020版《腦死亡/符合神經(jīng)病學標準的死亡判定》解讀，以明確腦死亡/符合神經(jīng)病學標準的死亡概念、判定的最低臨床標準、輔助檢查、兒童/新生兒腦死亡/符合神經(jīng)病學標準的死亡的判定，并與我國現(xiàn)行的腦死亡判定指南進行比較，希望以此推動遺體組織器官捐獻工作的立法。

隨著生物科學新技術的發(fā)展，目前已經(jīng)可以通過新鮮人腦組織研究以發(fā)現(xiàn)疾病的發(fā)病機制，從而使神經(jīng)科學家重視腦庫建設，凸顯出腦庫建設的基礎——神經(jīng)病理發(fā)展的重要性和緊迫性。神經(jīng)病理的發(fā)展需要有一定的人員儲備，這種人員儲備從神經(jīng)科發(fā)展史看，是從神經(jīng)病學醫(yī)師發(fā)展而來的。因此，在醫(yī)療政策制定方面，應為神經(jīng)病學醫(yī)師創(chuàng)造一個可以通過病理學培訓同時成為神經(jīng)病理學醫(yī)師的職業(yè)發(fā)展機會。由于神經(jīng)解剖病理涉及個體的自主捐獻行為并反映個體終末期的健康狀態(tài)，提示以神經(jīng)病理為終點的神經(jīng)病學的診療模式應轉變?yōu)橐匀藶楹诵牡拈L期隨訪、主動健康管理模式，通過對志愿者長期的系統(tǒng)隨訪，進而探索老年人多病共病的腦健康管理方案。根據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織的調查數(shù)據(jù)，我國人口死亡的主要病因為腦卒中。首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院胡文立教授在《頭頸部動脈夾層致青年缺血性卒中影響因素及影像學特點分析》一文中指出，頭頸部動脈夾層是導致青年缺血性卒中的主要原因，但我國目前尚無針對捐獻志愿者的終身腦健康隨訪計劃和相應的基金支持。因此，神經(jīng)病學在以疾病為核心的診療模式之外，還應重視以個體為核心的腦健康管理模式，只有完成生命全周期的腦健康管理，才能激發(fā)神經(jīng)病學醫(yī)師的好奇心和求知欲，促進神經(jīng)解剖病理及后續(xù)的腦庫建設，從而使神經(jīng)病理學成為神經(jīng)病學各亞?？票夭豢缮俚囊徊糠?，早日完成專病腦庫的建設。

總之，與大體腦組織捐獻、尸檢和臨床隨訪密切相關的臨床病例病理討論是提高臨床醫(yī)師的醫(yī)療水平、提升醫(yī)療質量的必要手段。與神經(jīng)病理密切相關的腦庫建設是認識腦疾病的基礎，從而為腦科學的突破性研究提供研究資源。然而，如何發(fā)揮頂層設計優(yōu)勢、進行相應政策的調整以及系統(tǒng)建立腦庫是我們所面臨的新時代考驗。

利益沖突 無