2020版《腦死亡/符合神經病學標準的死亡判定》解讀

胡文政 楊中華 黃越 石廣志 張哲 劉麗萍 周建新

20世紀50年代，正壓通氣（PPV）和心肺復蘇（CPR）出現前，心肺死亡是判定死亡的唯一標準。呼吸、循環和腦功能相互依賴，其中任意一個系統功能停止，其余系統功能則不可避免地在數分鐘內停止，因此，傳統的心肺死亡是呼吸、循環和腦功能的永久性停止。隨著機械通氣技術和心肺復蘇技術的發展，許多心臟停搏和呼吸停止的危重癥患者得以在體外生命支持技術的輔助下長時間維持呼吸和循環功能，而腦功能可能永久性停止，因此，心肺死亡標準的缺陷變得明顯［1］。1959年，法國學者Mollaret和Goulon首次提出“超越昏迷的狀態（le coma dépassé）”概念［2］；至1968年，美國哈佛大學醫學院特設委員會將其定義為“腦死亡”，并制定哈佛腦死亡標準［3］。此后，全世界范圍內陸續發表多篇關于腦死亡的指南和診斷流程，這些觀點不斷被引用、修訂，各醫療中心、主要宗教和國家機構普遍接受“腦死亡/符合神經病學標準的死亡（BD/DNC）”這一概念［4］。然而，不同國家和地區在BD/DNC概念、標準、臨床實踐和文字記錄等方面仍存有差異［4-5］，難以進行相關隨機對照試驗和大規模臨床研究，導致缺乏可靠的循證醫學證據。為統一臨床實踐并使BD/DNC的判定更加嚴格，世界腦死亡項目基于文獻回顧以及一項大型跨學科國際專家小組的共識，制定2020版《腦死亡/符合神經病學標準的死亡判定》（以下簡稱《世界腦死亡共識》）［1］，并發表于JAMA，對規范和優化我國的腦死亡臨床診斷具有重要參考價值。本文通過分析和解讀《世界腦死亡共識》中BD/DNC概念、判定的最低臨床標準、輔助檢查、兒童/新生兒BD/DNC的判定，并與《中國成人腦死亡判定標準與操作規范（第二版）》［6］（以下簡稱《中國成人腦死亡指南》）和《中國兒童腦死亡判定標準與操作規范》［7］（以下簡稱《中國兒童腦死亡指南》）進行比較，明確國內外腦死亡判定標準之間的差異，以期加深相關專業醫療人員對腦死亡判定的理解，并借鑒國外研究成果，推動我國腦死亡臨床診斷水平的提高。解讀中“強推薦”指除非有明確的、令人信服的、并能作為政策應用的替代方法，否則臨床醫師必須遵循的推薦，“強推薦”在《世界腦死亡共識》中表述為“推薦”；“弱推薦”指可能存在不同選擇，最佳方案因環境、患者、資源或社會價值觀而異，或需進一步證據，或需在臨床醫師與相關方之間進行討論，“弱推薦”在《世界腦死亡共識》中表述為“建議”。

一、腦死亡概念

1.腦死亡概念的爭議 腦死亡是否等同于死亡一直存有爭議，支持者認為，死亡是整個有機體功能的永久性停止，腦死亡發生時中樞調節功能不可逆性停止，此時腦死亡即為死亡［8］；反對者則認為，BD/DNC僅是臨床醫師和社會為允許器官捐獻而編造的“法律虛構”［9-10］，此外，有文獻報道，某些診斷為腦死亡的患者仍可在生理上維持數月或數年，甚至在特定情況下還可發育、進入青春期或孕育嬰兒，這些能力均與死亡不符［11-14］。腦死亡是否為腦功能完全喪失也是一直存在的爭論點，某些符合腦死亡標準的患者其腦組織也可存在神經細胞活動（如釋放垂體抗利尿激素或神經元電活動），并非腦功能完全喪失［15］。對腦死亡患者腦功能非完全喪失的爭議，《世界腦死亡共識》提出，持續性細胞水平的神經元和神經內分泌活動并不能排除BD/DNC的診斷（強推薦），填補了腦死亡定義的漏洞。然而針對腦死亡是否等同于死亡的爭議，《世界腦死亡共識》并未給出解決方案，這涉及多學科，包括醫學、宗教、文化和哲學等。

2.腦死亡定義 《世界腦死亡共識》將腦死亡定義為腦功能永久性完全喪失，即無反應性昏迷，以及意識、腦干反射和自主呼吸喪失（強推薦）。《中國成人腦死亡指南》將腦死亡定義為包括腦干在內的全腦功能不可逆性喪失，即死亡。二者均采用全腦死亡標準，對腦死亡的定義原則是一致的，《世界腦死亡共識》還在闡述原則的基礎上進行具體解釋，使腦死亡的概念更加清晰、更易被理解［1］。

3.腦死亡名稱變化 針對國際上存在全腦死亡和腦干死亡兩種標準的情況，《世界腦死亡共識》建議棄用“全腦死亡”和“腦干死亡”，并以“BD/DNC”替代（弱推薦），雖然其判定標準在概念上不同，但確診過程和臨床程序是一致的［1］，判定結果是一樣的，僅孤立性腦干損傷存在明顯區別。孤立性腦干損傷仍可存在幕上腦血流和神經電活動，檢測方法有腦電圖、視覺誘發電位（VEP）和體感誘發電位（SEP）等，此類患者采取全腦死亡與腦干死亡標準的判定結果有可能不一致。BD/DNC的提出有助于減少全腦死亡與腦干死亡之間的爭議，使診斷方法更加一致、標準化。《世界腦死亡共識》還建議，臨床醫師應遵循當地法律和標準中的全腦死亡或腦干死亡定義（強推薦）。

二、判定的最低臨床標準

1.判定的先決條件 《中國成人腦死亡指南》要求，判定腦死亡前有導致不可逆性昏迷的神經系統疾病。《世界腦死亡共識》則給出保守和具體推薦，導致不可逆性昏迷、腦干反射和自主呼吸喪失；判定前有顱內高壓的神經影像學證據或證明顱內壓等于或超過平均動脈壓（弱推薦）、有足夠長的觀察期（強推薦）；治療階段存在臨床適應證時，應采取干預措施以降低顱內壓，若無臨床適應證，則不應僅為證明臨床狀態不可逆而進行上述干預措施（強推薦）。這些保守推薦可以保證腦死亡的不可逆，從而提高腦死亡判定的準確性。針對腦死亡判定應排除的混雜因素，《中國成人腦死亡指南》列舉出各種可能引起可逆性昏迷的病因，包括一氧化碳和乙醇中毒，鎮靜催眠藥、抗精神病藥、全身麻醉藥和肌肉松弛藥過量、作用消除時間延長和中毒等，休克，低溫，嚴重電解質和酸堿平衡紊亂，嚴重內分泌和代謝功能障礙。《世界腦死亡共識》還提出一些具體建議，采用四個成串刺激（TOF）排除藥物性麻痹；通過毒理學篩查、連續監測血藥濃度、度過藥物半衰期或輔助檢查以排除中樞神經系統抑制劑的影響；血液中乙醇≤80 mg/dl以排除乙醇中毒的影響；糾正嚴重的代謝、酸堿和內分泌紊亂或通過輔助檢查以排除嚴重代謝、酸堿和內分泌紊亂的影響，上述具體建議亦可增加腦死亡判定的可操作性。

2.臨床檢查 《世界腦死亡共識》的臨床檢查與《中國成人腦死亡指南》基本一致，同時增加咽反射和四肢運動反應。《中國成人腦死亡指南》針對腦干反射缺項的情況，要求可判定項目至少重復2次并增加確認試驗（輔助檢查）。《世界腦死亡共識》則指出，如果臨床檢查（包括昏迷評估和腦干反射評估）存在缺項的情況，而其他已經完成的檢查項目與BD/DNC相一致，則要求行輔助檢查（強推薦）。

3.呼吸暫停試驗 呼吸暫停試驗有可能增高患者顱內壓，因此，為確保呼吸暫停試驗僅在必要時進行，《世界腦死亡共識》和《中國成人腦死亡指南》均建議，完成其他臨床檢查項目并符合BD/DNC標準后，最后方行呼吸暫停試驗（強推薦）。《世界腦死亡共識》還建議，行呼吸暫停試驗前，應確保二氧化碳分壓（PaCO2）正常、呼吸機設置為自主呼吸模式，以使患者不會出現自主呼吸（強推薦）。為降低呼吸暫停試驗的潛在風險，《世界腦死亡共識》還提出細節上的建議，若患者在判定期間出現失代償，則由具有復蘇經驗者進行測試（強推薦）；測試前應評估患者對呼吸機的需求和肺部狀況，以明確患者能否耐受（強推薦）；高位頸髓損傷患者不應行呼吸暫停試驗，而以輔助試驗替代（強推薦）；應用持續氣道正壓通氣（CPAP）/呼氣末正壓通氣（PEEP），以預防肺不張（弱推薦），這些細節上的建議可進一步降低呼吸暫停試驗的風險，以確保該測試是在必要且安全的情況下進行的，值得參考借鑒。關于呼吸暫停試驗的目標值，《世界腦死亡共識》和《中國成人腦死亡指南》均要求PaCO2≥60 mm Hg（高碳酸血癥患者PaCO2＞任意已知的慢性基線水平20 mm Hg），前者同時要求p H值＜7.3。《世界腦死亡共識》還給出中止呼吸暫停試驗的條件：收縮壓＜100 mm Hg或平均動脈壓（MAP）＜60 mm Hg、脈搏血氧飽和度（SpO2）持續＜85%、不穩定型心律失常。

4.檢查次數 《世界腦死亡共識》建議，判定成人腦死亡的最低標準是1次檢查（弱推薦），與《中國成人腦死亡指南》相一致。如需再次評估，《世界腦死亡共識》無需間隔期（弱推薦），且僅行1次陽性的呼吸暫停試驗（弱推薦）；《中國成人腦死亡指南》則要求間隔期為6小時，且2次評估均需行呼吸暫停試驗。在腦死亡判定者的人數上，《中國成人腦死亡指南》要求至少2名臨床醫師（其中1名為神經內科醫師）同時獨立判定且意見一致；《世界腦死亡共識》建議，如需進行2次評估，應由2名獨立的檢查人員進行檢查（弱推薦）。

三、輔助檢查

《中國成人腦死亡指南》推薦，輔助檢查是判定腦死亡的確診試驗，為強制性檢查；《世界腦死亡共識》則建議，輔助檢查是臨床檢查（包括呼吸暫停試驗）難以全部完成或解釋時的額外測試，并非所有情況均需完成。兩種標準推薦的輔助檢查項目也各有側重。《中國成人腦死亡指南》推薦的輔助試驗包括腦電圖、體感誘發電位和經顱多普勒超聲（TCD），至少完成并滿足其中2項，傾向同時證實腦血流停止和神經細胞電活動消失；《世界腦死亡共識》則更傾向于證實腦血流停止的項目，包括DSA、放射性核素檢查和TCD（強推薦）；腦電圖特異性較差，故建議不宜常規應用（弱推薦），而在去骨瓣減壓術、顱骨開放性骨折、嬰兒囟門未閉合等腦血管阻力受影響的情況下方考慮完善腦電圖，且腦電圖無法反映腦干電活動，應與體感誘發電位、腦干聽覺誘發電位（BAEP）聯合應用。TCD常受聲窗透聲不良的限制，《世界腦死亡共識》認為DSA和放射性核素檢查較TCD更準確，但是我國由于DSA和放射性核素檢查價格昂貴，普及率較低，大范圍推廣應用并不現實。《世界腦死亡共識》未建議常規采用CTA和MRA診斷腦死亡，其診斷敏感性和特異性尚待進一步驗證（弱推薦）。考慮到CTA在我國已逐漸普及以及其輔助診斷腦死亡的潛力，未來應加強對CTA判定腦死亡有效性和安全性的研究。

四、兒童/新生兒腦死亡/符合神經病學標準的死亡

《世界腦死亡共識》規定新生兒的年齡為妊娠36周至出生后30天，兒童的年齡上限為14～18歲，與《中國兒童腦死亡指南》規定的29天至18歲大致相符。與《中國兒童腦死亡指南》不同，《世界腦死亡共識》推薦兒童腦死亡的判定應有觀察期（強推薦），臨床檢查應包括吸吮反射和覓食反射（弱推薦）。《世界腦死亡共識》判定兒童腦死亡的輔助檢查適應證與成人相同，輔助檢查對判定兒童腦死亡并非常規操作，檢查項目主要包括放射性核素檢查（強推薦）和腦電圖（弱推薦），但不推薦TCD（強推薦）；而《中國兒童腦死亡指南》則要求輔助檢查是必需的，且檢查項目與《中國成人腦死亡指南》相一致，包括腦電圖、體感誘發電位和TCD。檢查次數上，《世界腦死亡共識》建議兒童腦死亡的判定至少1次檢查且包括呼吸暫停試驗；而《中國兒童腦死亡指南》則要求完成2次臨床檢查、確認試驗、呼吸暫停試驗并符合判定標準，方判定為腦死亡［7］。

綜上所述，《世界腦死亡共識》對腦死亡判定的程序描述具體、標準明確，安全性和可操作性都較強，值得我們學習和借鑒，但該標準與我國的臨床實踐尚存一定差異，主要體現為輔助檢查地位和檢查項目的側重。未來需開展隨機對照試驗或大規模臨床研究，以獲得高質量的循證醫學證據指導指南的制定，以及研發和驗證新的檢查項目輔助腦死亡的判定。

利益沖突 無