空氣污染對缺血性腦卒中的影響及作用機制研究進展

霍 然綜述，谷有全審校

卒中是全球范圍內的第二大死亡原因，缺血性腦卒中約占所有卒中病例的70%。找出卒中可干預的危險因素并制定有針對性的干預措施具有重要的公共衛生意義。除了高血壓、高脂血癥、糖尿病等傳統卒中危險因素，空氣污染等環境危險因素越來越受到人們的關注。流行病學研究發現空氣污染與缺血性腦卒中的發生、發展存在相關性，并且空氣污染會對缺血性腦卒中預后產生不利影響?，F就國內外關于空氣污染對缺血性腦卒中的影響及作用機制等研究證據進行綜述。

1 空氣污染的分類

空氣污染可按來源分為室外(或環境)空氣污染和家庭空氣污染。室外空氣污染在全球范圍內普遍存在，它的排放來源包括交通、工業、農業燃燒等。家庭空氣污染是由烹飪和取暖用爐具不完全燃燒生物質和煤炭燃料而引起的，全球近一半人口暴露于因此導致的空氣污染中，主要來自中、低收入國家。

空氣污染按成分可大致分為顆粒污染物(particulate matter，PM)和氣態污染物。PM可根據空氣動力學直徑分為總懸浮顆粒(空氣動力學直徑≤100 μm，TSP)、可吸入顆粒物(空氣動力學直徑≤10 μm，PM10)、粗顆粒物(空氣動力學直徑在2.5-10 μm之間，PMC)、細顆粒物(空氣動力學直徑≤2.5 μm，PM2.5)和超細顆粒物(空氣動力學直徑<0.1 μm，UPM)，直徑越小，對機體的不利影響越顯著。氣態污染物包括一氧化碳(carbon monoxide，CO)、二氧化氮(nitrogen dioxide，NO2)、臭氧(ozone，O3)、二氧化硫(sulfur dioxide，SO2)等。PM由于其復雜的化學成分，比氣態污染物更具危害性，其暴露對缺血性腦卒中的影響遠遠超過氣態污染物。

2 主要空氣污染物的來源及對缺血性腦卒中的影響

2.1 PM 目前對PM的研究集中于PM2.5和PM10。PM2.5主要來源于工業生產、交通工具尾氣排放、輪胎磨損、灰塵、生物質和煤炭燃燒等；PM10主要來自自然來源，如土壤、農業、植物、火山和露天采礦。PM對缺血性腦卒中的發病率和死亡率存在明確的負面影響，國內外有大量研究證實PM2.5和PM10的長期暴露和短期暴露都可顯著增加缺血性腦卒中的發病率及死亡率[1～4]。有研究發現PM對缺血性腦卒中的不利影響在中國北方比南方更為顯著，可能是因為我國北方PM濃度總體上高于南方。老年人、男性更易因受到PM2.5的影響而發生缺血性腦卒中[5]。此外，與健康人相比，卒中患者可能更容易受到空氣污染的影響，PM暴露可能會引發卒中的復發和并發癥，并增加卒中死亡率[6]。

2.2 CO CO的主要來源是機動車輛尾氣排放，除此之外，吸煙也是常見的CO暴露來源。關于CO是否對缺血性腦卒中存在負面影響仍有較大的爭議性。有研究表明，在中國，CO日濃度每增加1 mg/m3，就會導致近23000人死于心血管疾病[7]。Liu等[7]在我國272個城市進行的全國性調查發現，即使低于中國現行的CO空氣質量標準(4 mg/m3)，短期暴露于環境CO與卒中死亡率之間也存在顯著的關聯。另一項我國的全國性研究發現，在單污染物模型中，CO和卒中死亡率之間存在顯著的相關性，但在調整了SO2和NO2后，這種相關性變得不顯著[8]。Tian等[9]則發現CO暴露對卒中發作有一定的急性保護作用。還有研究報告CO與卒中之間并無相關性[1]。

2.3 NO2NO2的主要來源是機動車輛尾氣排放和工業生產排放，它也是二手煙污染的主要成分。世界衛生組織空氣質量指南指出，NO2日濃度增加與每日全因死亡率、心血管死亡率增加有關。大量國內外研究發現，NO2短期暴露會增加缺血性腦卒中的發病率和死亡率[1，8]。并且，NO2濃度即使在低于中國國家環境空氣質量標準(80 μg/m3)水平下，也與缺血性腦卒中發病率顯著相關。一項在我國272個主要城市進行的研究發現，NO2與死亡率之間的關聯在我國南方、老年人和女性中較強[10]。此外，NO2的影響在寒冷季節比溫暖季節更顯著[11]。

2.4 O3O3主要由氮氧化物、揮發性有機化合物、CO等通過光化學反應形成。研究發現，長、短期O3濃度升高都與缺血性腦卒中的發病率和死亡率增加顯著相關[12，13]。老年人、兒童、患有呼吸系統基礎疾病者和經常在戶外活動的人(特別是戶外工作者)更容易受到臭氧暴露的影響[12]。與寒冷季節相比，O3在溫暖季節對缺血性腦卒中發病率的影響更強[14]，這可能是因為O3形成反應通常會隨著大氣溫度的升高而增強[12]。此外，女性比男性更易受到O3的不利影響[15]。

2.5 SO2SO2主要來自煤和石油等含硫燃料的燃燒。研究發現SO2與不利的健康影響獨立相關，并且即使在濃度較低的情況下，也會對健康產生負面影響。大量研究證明暴露于環境SO2會導致缺血性腦卒中的住院率及死亡率增高[1，16]，且SO2暴露與缺血性腦卒中的關聯性在年平均氣溫和相對濕度較高的城市、老年人和受教育程度較低的亞群中更強[8]。相對于老年人和女性，SO2在18到64歲的成年人、男性中表現出較強的影響[1]。最近的一項薈萃分析表明，與溫暖季節相比，SO2在寒冷季節對缺血性腦卒中發病率的影響更顯著[14]。

3 主要空氣污染物影響缺血性腦卒中的潛在機制

空氣污染影響缺血性腦卒中確切的機制還不完全清楚，但有大量研究發現空氣污染物暴露會引起與缺血性腦卒中相關的病理改變，如全身炎癥、氧化應激、血管內皮受損、血栓形成、自主神經功能失調等，以下進行簡要介紹。

3.1 PM 目前關于PM的致病途徑假說中最為流行的是炎癥和氧化應激理論，該理論認為，PM進入肺部后首先引起局部炎癥反應和氧化應激，此后PM本身和/或炎癥介質進入循環對肺外器官產生影響，造成全身性炎癥和氧化應激，進一步促進血小板聚集、血液高凝狀態、血管內皮功能障礙、動脈粥樣硬化發生或進展、胰島素抵抗和血脂異常等[17，18]。還有研究認為PM的全身影響可能源于肺自主神經系統的激活，促進自主神經系統失衡，進一步導致血管收縮和心率變異性增加，從而增加心源性腦栓塞的發病風險[19]。PM2.5還可能與卒中的危險因素表現出疊加和/或交互作用，如增加高血壓的發病率及血管損害、促進冠狀動脈鈣化和動脈粥樣硬化進展等[18]。此外，還有一些新的研究結果有待進一步論證，例如，Le等[20]發現，PM2.5暴露能增加白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)2和TLR4的表達，提示PM2.5可通過激活TLR介導的途徑誘導血管內皮細胞炎癥反應。Li等[21]的研究發現，短期PM暴露會導致DNA甲基化，相關位點涉及胰島素抵抗、葡萄糖和脂質代謝、炎癥、氧化應激、血小板活化以及細胞存活和凋亡等功能，表明PM通過誘導DNA甲基化的發生產生全身反應。Huang等[22]發現，附著于PM的放射性核素釋放出的γ射線會導致血液中C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和IL-6增加，提示帶有放射性核素的PM可通過低水平輻射導致全身炎癥。

3.2 CO CO可迅速結合血紅蛋白，形成碳氧血紅蛋白，進而減少機體氧氣輸送。其對人體不良健康反應的其他機制包括心臟功能障礙、肌紅蛋白功能受損、活性氧的產生和呼吸鏈末端氧化酶的中斷等[23，24]。CO對線粒體功能的劑量依賴性調節可導致線粒體膜電位改變、線粒體活性氧產生、促凋亡和促炎性介質釋放[25]。Lee等[26]發現，短期暴露于CO與纖維蛋白原、鐵蛋白、CRP升高顯著相關，長期暴露于CO則與白細胞計數增加顯著相關。增加CO暴露還可能會促進血小板的激活，導致凝血功能增強、纖溶活性降低[27]。Xu等[28]在健康成年人中的實驗表明CO暴露可能與心臟復極異常有關。Tang等[29]的研究發現，CO暴露會導致心率變異性降低。此外，CO暴露可導致高密度脂蛋白膽固醇顯著降低及功能障礙，提示CO可能在動脈粥樣硬化發展中起到作用[30]。近年來，一些研究發現低水平CO可以產生抗炎作用及神經保護作用，CO對機體影響上表現出的差異性可能是因為CO在低濃度時顯示出細胞和組織保護作用，高濃度時則產生細胞毒性[25]。

3.3 NO2NO2短期暴露會導致氣道炎癥和全身炎性反應，促進血管內皮功能受損、血液黏度增高[10]。環境中的NO2還可與O3相互作用產生活性氧，引發氧化應激[31]。Lee等[26]的研究發現，短期暴露于NO2后纖維蛋白原減少、鐵蛋白升高，而長期暴露于NO2后纖維蛋白原增加，可能是因為短期暴露于環境空氣污染后，急性高凝狀態導致了纖維蛋白原消耗，長期炎癥狀態則導致纖維蛋白原升高。長期NO2暴露可促進動脈粥樣硬化的發生和進展，并可導致甘油三酯和總膽固醇升高、胰島素抵抗[32]。此外，NO2暴露可引起心臟復極異常，長期暴露在NO2中與房顫呈正相關。Li等[33]的動物實驗發現，NO2可對大腦產生興奮性毒性，并可損害突觸可塑性，從而誘發神經元損傷、延緩卒中后神經功能的恢復。

3.4 O3作為強氧化劑，O3會對呼吸道細胞造成氧化損傷，誘導肺部的免疫炎癥反應，促進肺泡巨噬細胞和氣道上皮細胞內腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-6、IL-8等炎性介質釋放并進入血液，啟動或傳播全身炎癥反應，造成血管損傷、靜脈血栓形成、血液凝固性增高等病理改變，促進頸動脈壁增厚、頸動脈斑塊形成等[34，35]。此外，研究發現急性暴露在環境O3中可誘導心臟自主神經功能紊亂，長期O3暴露與房顫呈正相關。Henriquez等[36]發現，急性O3吸入可激活交感-腎上腺-髓質和下丘腦-垂體-腎上腺軸，提示神經內分泌激活導致循環激素增加對O3誘導的炎癥起介導作用。

3.5 SO2SO2是一種強呼吸道刺激物和支氣管收縮劑，吸入氣態SO2可以誘發局部和全身炎癥及氧化應激、損傷血管內皮、誘發血液高凝、增加心率變異性。例如，動物實驗[37]發現，低濃度的SO2短期暴露后，小鼠血液中的血小板、中性粒細胞和單核細胞占白細胞總數的比例顯著增加。Sang 等的研究表明，SO2呈濃度依賴性地上調健康大鼠及大腦皮質內的內皮素-1、環氧合酶-2、誘導型一氧化氮合酶、細胞黏附分子-1的mRNA和蛋白質水平，且上述炎性介質在腦缺血模型大鼠中的增加更顯著[38]。Xu等[28]發現，SO2暴露與心臟復極異常有關。近年的一些研究發現，SO2可通過體內含硫氨基酸的新陳代謝產生，作為內源性信號分子調節多種離子通道，是維持心血管系統穩態、調控內皮細胞功能、保護內皮細胞免受各種損傷的重要調節因子，因此推測其對機體的影響與濃度相關[39]。

4 小 結

空氣污染被普遍認為是缺血性腦卒中的危險因素，但其關聯性仍存在爭議，尤其是在CO、SO2等氣態污染物中。并且，空氣污染對機體的影響可能受到性別、年齡、季節、氣候、地域等差異的影響，但目前尚無定論。空氣污染可能通過全身炎癥、氧化應激、血管內皮功能障礙、心率變異性增加等多種機制影響缺血性腦卒中，但具體作用機制仍待進一步研究證實。目前有關空氣污染對缺血性腦卒中影響及作用機制的研究有限且不一致，尤其是在空氣污染較為嚴重的中、低收入國家和地區。期待未來對這一主題進行進一步研究，以指導制定切實可行的統一防治策略，有效減輕缺血性腦卒中負擔。