腦小血管病與睡眠障礙相關性研究進展

詹飛霞 陳曉晗 趙玉丞 馬躍晉 莊建華 尹又

腦小血管?。–SVD）是由多種原因引起的腦小穿支動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈病變所致的一系列臨床、影像和病理綜合征［1］。該病是常見的腦血管病，臨床早期可無任何癥狀，嚴重腦白質病變時可有認知功能下降、步態障礙、精神情感障礙、括約肌功能障礙及假性延髓麻痹等表現［1］。其認知功能障礙具有特征性的認知減退模式，即在注意力、加工速度和執行功能等方面早期受累，而記憶力相對保留［2］，并逐漸進展至癡呆。其病理改變以年齡和血壓相關小動脈粥樣硬化和腦淀粉樣血管?。–AA）最為常見。腦小血管病主要影像學表現包括新發皮質下小梗死、血管源性腔隙性梗死（LACI）、血管源性腦白質高信號（WMH）、腦微梗死、腦微出血（CMBs）、血管周圍間隙（PVS）、腦萎縮等表現［3-4］。隨著人口老齡化的加速和各種血管危險因素的高發，腦小血管病發病率呈逐年上升及年輕化趨勢。腦小血管病與腦卒中、癡呆和老年性功能障礙如認知、記憶力、聽力、行動等功能減退密切相關。據流行病學研究，我國25%～50%的缺血性卒中是由腦小血管病引起，顯著高于西方國家［5］；約50%的癡呆可歸因于腦小血管?。?，6］。且隨著年齡上升，腦小血管病后期腦卒中和癡呆發病風險顯著增加，遠期預后較差，極大地影響患者生活質量及增加社會負擔。此外，腦小血管病患者中慢性失眠者高達50%以上，主要表現為入睡困難、睡眠維持困難、覺醒次數增多等睡眠片段化和睡眠效率低下［7］；而睡眠呼吸障礙是引起無癥狀性腦小血管病及腦卒中、癡呆發生發展的重要危險因素［8-10］。隨著腦小血管病發病率日益升高及各種睡眠問題不斷出現，越來越多的研究開始探索睡眠障礙等非傳統因素與腦小血管病的關系?；谀X小血管病、認知功能障礙與睡眠障礙均具有年齡相關性特點，且大部分認知功能障礙患者也存在各種形式的睡眠障礙，本文擬對睡眠障礙與認知功能障礙、腦小血管病與睡眠呼吸障礙、腦小血管病與非呼吸相關性睡眠障礙之間的相關研究進行綜述，以期進一步揭示腦小血管病與睡眠障礙的關系，促進對腦小血管病病情評估、早期干預治療、預后判斷及健康管理，并為其發病機制及藥物等相關研究等提供方向。

一、睡眠障礙與認知功能障礙

持續良好的夜間睡眠對學習記憶、免疫調節和腦內代謝物清除等具有重要的生理調節作用。根據多導睡眠圖（PSG）監測眼電圖、肌電圖和腦電圖變化，正常睡眠周期包括非快速眼動睡眠期（NREM）和快速眼動睡眠期（REM）。NREM期大腦局部代謝降低，有助于疲勞消除、體力恢復和生長發育；REM期腦內蛋白合成增加，腦血流量及耗氧量增多，對促進學習和增強記憶有重要作用［11-12］?？刂扑?覺醒的解剖結構主要包括網狀上行激活系統、腎上腺素能藍斑核、5-羥色胺能中縫核、丘腦網狀結構、基底核、下丘腦和大腦皮質等。各種原因導致相關解剖結構破壞，神經遞質傳遞障礙或水平改變均可能引起睡眠障礙［13］。根據睡眠障礙國際分類第3版（ICSD-3）標準［14］，睡眠障礙主要包括：（1）失眠。（2）睡眠呼吸障礙。（3）中樞性睡眠增多。（4）晝夜節律失調性睡眠覺醒障礙。（5）異態睡眠。（6）睡眠相關運動障礙。（7）其他睡眠障礙等。長期睡眠障礙可以顯著增加心腦血管病、精神病及認知功能障礙的發病率，降低患者生活質量，加重照料者負擔。研究發現，睡眠剝奪（SD）對動物突觸結構和功能有重要影響，并最終影響信息加工、認知功能及精神情感等［15］。而多達50%～70%的早期癡呆患者可有各種睡眠障礙，且睡眠障礙與輕度認知損害（MCI）進展為癡呆有較高的相關性［16］。阿爾茨海默?。ˋD）患者多存在睡眠-覺醒周期紊亂，且睡眠障礙隨著癡呆癥狀的嚴重程度而不斷加重［16］。因此認為，睡眠障礙可能是認知功能障礙發生發展的重要影響因素，而認知功能障礙的進展則進一步加重睡眠障礙。

二、腦小血管病與睡眠呼吸障礙

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）是睡眠呼吸障礙最常見的類型，是睡眠過程中由于上呼吸道部分或完全阻塞引起的呼吸暫?；虻屯?，常伴打鼾、間歇性低氧血癥、夜間反復覺醒、日間思睡等表現，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征在一般人群中發病以男性居多，且與年齡和肥胖密切相關，65歲以上人群發病率達25%［8，17］。慢性阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可以導致全身多系統損害，與心腦血管病發病率和病死率密切相關［18］，是腦卒中（OR=1.54，95%CI：1.06～2.23）和 認知功能障礙（OR=5.05，95%CI：2.4～10.6）的重要危險因素［9，19］。隨著高分辨率影像學技術的應用，腦小血管病發病率不斷增加，越來越多的研究開始關注阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與腦小血管病的相關性研究。大量觀察性研究發現，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與腦小血管病之間高度相關［10］，與無阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征者相比，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者更易出現腦小血管病相關影像學改變［9，20］。在校正其他傳統危險因素如性別、年齡、體重指數、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒等，結果顯示，中至重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和夜間低氧血癥是腦白質高信號（OR=2.31，95%CI：1.46～3.66）和血管源性腔隙性梗死（OR=1.78，95%CI：1.06～3.01）的危險因素［10，20］。在非腦卒中或既往無缺血性卒中的中老年人群中，中至重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可以不同程度增加腔隙性梗死、腦白質高信號、腦微出血及血管周圍間隙的發病風險以及嚴重程度［9，20-21］。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征引起腦小血管病涉及多種可能的病理生理學機制，長期低氧及高碳酸血癥的刺激，可以引起交感神經興奮，導致小血管反復收縮痙攣，血壓升高，進而引起動脈粥樣硬化或狹窄，腦血流自動調節（CA）能力障礙等血流動力學紊亂；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征慢性缺氧可促使多種炎性因子釋放，激活炎癥應激反應，導致血管內皮功能損害及血-腦屏障功能障礙［22-23］。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征上述病理生理學改變以及夜間反復微覺醒等片段化睡眠，可引起細胞外間隙扭曲變形，通透性降低，相關毒性代謝產物滯留沉積［20］，一定程度上導致腦小血管病血管周圍間隙擴大和神經元退行性變，進一步促進認知功能障礙或癡呆［24］。亦有部分研究未能發現阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與腦小血管病的相關性［25］，可能與樣本量偏少、研究對象選擇偏倚、混雜因素控制欠佳、評估方法多樣性等有關。總體來看，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可能是腦小血管病的重要危險因素，未來需要更大樣本量、設計更加合理的前瞻性隊列研究進一步評估阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對腦小血管病的影響，以及與治療相關的病例對照研究，如持續氣道正壓通氣（CPAP）治療，以促進睡眠呼吸障礙對腦小血管病的發病機制和干預研究，以便早發現、早管理，延緩疾病進展。

三、腦小血管病與非呼吸相關性睡眠障礙

非呼吸相關性睡眠障礙不受呼吸的影響，是由其他原因（年齡、腦血管病、癡呆、帕金森病、抑郁等）引起的睡眠障礙，多表現為睡眠-覺醒周期紊亂，如睡眠潛伏期延長、睡眠片段化、日間思睡等，或睡眠行為異常，最終影響睡眠質量和效率。目前關于非呼吸相關性睡眠障礙與腦小血管病相關性研究較少，且結論不一。一項基于社區居民的大樣本研究顯示，腦白質病變體積和腦微出血與睡眠晝夜節律紊亂密切相關［26］。排除既往缺血性卒中病史，在5∶00前早醒的老年人群出現腦室周圍白質病變的可能性更大［27］，且日間思睡與睡眠相關性運動障礙和腦白質病變嚴重程度呈正相關［28］。上述研究均認為，腦小血管病是引起睡眠障礙的重要因素，推測可能由于小血管相關腦組織結構損傷，通過破壞大腦深部聯絡纖維，影響睡眠相關神經環路，從而造成睡眠-覺醒周期紊亂［29］。亦有研究顯示，各種形式的睡眠障礙是腦小血管病發生發展的重要危險因素。低質量睡眠或睡眠時間過長均與中至重度腦白質病變有關［30-31］，而長期不寧腿綜合征（RLS）或周期性肢體運動障礙（PLMD）可能是腦小血管病發展的危險或預測因素［32］，推測可能與睡眠障礙損害神經內分泌系統有關，其可引起交感神經異常興奮、炎性因子釋放，最終導致腦血流動力學障礙及腦微結構損傷。此外，睡眠晝夜節律紊亂、片段化睡眠可以引起腦小血管病認知功能障礙，尤其以執行功能和延遲記憶力損害為主［7，33］?；谝陨涎芯?，非呼吸相關性睡眠障礙與腦小血管病之間的復雜關系可能是雙向的，二者相互影響。而當前的橫斷面研究均不能較好地評估二者的因果關系，期待未來基于人群的大樣本前瞻性隊列研究以揭示二者之間的確切關系。

四、治療方案

治療上，對于無癥狀性腦小血管病主張以調整生活方式為主，不主張早期藥物干預。目前，臨床多傾向于改善腦卒中和認知功能障礙的治療，缺血性卒中以靜脈溶栓和抗血小板聚集為主，輔以包括降壓、調脂、調節血糖及改變生活方式等的二級預防治療。對于不同類型的睡眠障礙，應采取不同的方式進行干預管理。加強對輕中度癡呆患者阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的篩查，并進行持續氣道正壓通氣和輔以藥物治療改善其認知功能。而對于非呼吸相關性睡眠障礙，應改善生活方式，給予睡眠衛生指導，增加日間光照、減少夜間光照、鼓勵參與社會活動等方法，并根據睡眠障礙特點使用相關藥物，如伴認知功能障礙的失眠患者，非苯二氮類藥物和褪黑素受體激動劑是其首選的鎮靜催眠藥；而鎮靜催眠藥如苯二氮類藥物雖可提高睡眠質量，減少夜間覺醒次數，但應避免長時間使用，以減少長期使用導致的藥物依賴、藥效減退、藥源性失眠、成癮等不良情況發生。也應謹慎使用長效苯二氮類藥物，以免出現呼吸抑制，加重認知損害。

五、總結與展望

腦小血管病與各種形式的睡眠障礙相互聯系，相互影響。隨著人口老齡化的加劇及社會心理因素的影響，睡眠障礙和腦小血管病將會成為沉重的社會負擔?；趧游飳嶒灮虼髽颖九R床研究，探索引起腦小血管病的睡眠障礙機制，或睡眠障礙相關性腦小血管分子病理機制，以及腦小血管病睡眠障礙相關治療評估，是未來研究的重要方向。對腦小血管病患者早期睡眠障礙進行準確系統地分析，有助于腦小血管病病情評估、預后判斷和干預管理，并延緩認知功能障礙進展，降低腦卒中和癡呆風險，提高患者生活質量。

利益沖突無

［1］Wardlaw JM,Smith C,Dichgans M.Small vessel disease:mechanisms and clinical implications［J］.Lancet Neurol,2019,18:684-696.