血脂異常與慢性腎臟病的關系研究進展

梁旭棟 何強

隨著我國居民飲食結構的改善，血脂異常（包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低高密度脂蛋白血癥及混合型高脂血癥）人群日益增多[1]。自“脂質腎毒性假說”被提出以來，不少研究發現血脂異常與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）存在一定的聯系。鄭州市一項對3 750例健康體檢者的血脂及腎功能指標進行分析，結果顯示高脂血癥是腎功能減退的獨立危險因素[2]。孟梅霞等[3]對4 483例健康體檢者的臨床資料進行分析發現，高脂血癥人群CKD發病率為11.88%，明顯高于非高脂血癥人群?？梢?，在無腎臟疾病基礎的健康人群中，合并高脂血癥可增加蛋白尿、腎功能減退的發生風險，進而導致CKD的發生。2015年日本一項關于1 824例受試者5年隨訪情況分析發現，高甘油三酯血癥是CKD的獨立危險因素[4]。Tozawa等[5]研究表明，高甘油三酯血癥是蛋白尿的重要預測指標。Chen等[6]研究發現，在3 303例CKD 3～5期的患者中，血脂水平較高與CKD快速進展有關。Tsuruya等[7]分析117 279例受試者的體檢數據，也發現高甘油三酯血癥會加快CKD的進展。Raile等[8]對27 805例1型糖尿病患者隨訪2.5年，結果發現血脂異常是患者發生白蛋白尿的危險因素。因此，本文就血脂異常與CKD關系的研究進展作一綜述。

1 血脂異常促進CKD發生、發展的機制

研究表明，當血液中脂質水平逐漸超過脂肪組織儲存脂肪的能力時，各種來源的循環脂質會溢出到非脂肪組織中，即異位脂質積聚[9]。腎小球和腎小管間質細胞中游離脂肪酸和TG在細胞內積累，會加重腎微循環中動脈粥樣硬化，刺激炎癥細胞因子和生長因子的釋放。近端小管細胞較腎臟其他細胞群更易受到脂質毒性的影響，可能由于它們需要更高的能量消耗，而這只能通過線粒體水平的氧化磷酸化來提供。因此，脂質誘導的線粒體損傷可能對近端小管細胞更具有殺傷力[10]。高膽固醇血癥可導致腎臟中巨噬細胞浸潤和泡沫細胞形成。CKD患者血液中TG及脂質代謝分解產物的積累，可導致腎實質內的血管粥樣硬化或起到促炎作用[11]。

另有研究表明，CD36是一種多功能跨膜糖蛋白，在腎近端和遠端腎小管上皮細胞、足細胞、系膜細胞、微血管內皮細胞和間質巨噬細胞中高表達，可介導氧化LDL的攝取[12]；還可以與各種循環配體結合，促進腎臟炎癥反應、氧化應激和纖維化的發展[13]。另外，CD36可與足細胞中的血小板反應蛋白-1相互作用，引發細胞凋亡[14]。

脂質誘導的毒性也有助于腎小球硬化的發展，可能是膽固醇調節元件結合蛋白1（sterol regulatory element binding protein-1,SREBP-1）、轉化生長因子1、血管內皮生長因子與炎癥通路協同激活的結果[15]。脂質積聚還可以引發內質網應激，以增加HMC細胞和HK2細胞中的TNF-α或IL-6水平，進而增加活性氧的產生并對腎臟產生直接毒性作用[12]。

綜上所述，血脂異常通過多途徑導致CKD的發生、發展，其具體機制仍需要進一步研究明確。

2 CKD合并高脂血癥的降脂治療

2.1 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑 PPARα是配體激活的轉錄因子核受體超家族成員，主要參與脂肪酸β-氧化和脂解[16]。貝特類藥物是最常用的降脂藥物之一，其主要效果是降低TG水平，是合并嚴重高甘油三酯血癥（＞10 g/L）的CKD患者的首選藥物[17]。其中非諾貝特是一種PPARα激動劑，能降低TG水平，增加HDL水平，誘導脂蛋白脂解及肝臟脂肪酸攝取，增加LDL去除和肝臟中載脂蛋白A-Ⅰ和載脂蛋白A-Ⅱ的產生，減少腎臟氧化應激、蛋白尿和腎小球硬化的發生[18]。一項關于貝特類藥物對腎臟疾病影響的Meta分析結果顯示，對于輕中度腎臟疾病患者，貝特類藥物能明顯降低TC、TG水平，但對LDL無明顯影響[19]。但是使用貝特類藥物時應注意，對于腎小球濾過率＜60 ml/（min·1.73 m2）的患者應減少藥物劑量，對于腎小球濾過率＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者則禁用該藥。

PPARγ激動劑（如噻唑烷二酮類等）有助于降低CKD肥胖患者的脂質水平，減輕腎臟脂質積聚，抑制Wnt信號介導的纖維化，還能通過超氧化物歧化酶2和谷胱甘肽過氧化物酶1參與調節抗氧化劑的生產，在調節代謝紊亂和減緩CKD進展中起重要作用[20-22]。

2.2 他汀類藥物 他汀類藥物不僅能降低患者血清TC水平，還能起到保護腎臟的作用。Sabrina等[23]對他汀類藥物治療39 704例CKD 2～3期患者的27項隨機試驗研究進行Meta分析，結果發現與安慰劑比較，他汀類藥物治療可減緩腎功能下降的速度。目前關于其腎臟保護的具體機制尚未清楚，內皮細胞NO產生增加機制可能是其中之一，進而導致血管阻力降低，腎血流量及心輸出量增加。此外，他汀類藥物還能阻斷系膜增生、穩定血管斑塊，這也有助于減緩CKD的進展。De Zeeuw等[24]研究表明，阿托伐他汀具有腎功能保護作用。SHARP研究對9 270例輕中度腎衰竭的非透析CKD患者采用辛伐他汀+依澤替米貝治療，隨訪4.9年發現LDL-C水平明顯降低，但對腎臟疾病的進展無實質性影響[25]。有學者認為，依澤替米貝與低劑量他汀類藥物聯合使用可減少他汀類藥物的不良反應[26]。某研究比較高劑量他汀類藥物（阿托伐他汀80 mg或瑞舒伐他汀20/40 mg）與中低劑量他汀類藥物治療CKD患者的6項隨機對照試驗結果，發現高劑量組患者發生卒中風險明顯降低，但對總體死亡率的影響仍不明確[27]。美國一項研究對CKD 3a～4期患者采用他汀類藥物治療并維持1年以上，結果顯示他汀類藥物治療強度與全因死亡率無關[28]。

綜上所述，他汀類藥物對CKD死亡率的影響尚存爭議，今后需要大樣本研究來明確。

2.3 膽汁酸受體激動劑 法尼醇X受體（FXR）是一種腸道和肝臟中富含的膽汁酸核受體，它是膽汁酸和脂質代謝的關鍵調節劑，并且限制活性氧、促炎性細胞因子、促纖維化生長因子的產生。FXR激動劑可以通過下調腎臟中SREBP-1表達水平來降低TC水平[29]。半合成FXR激動劑巴替酸治療肥胖小鼠的實驗結果顯示，巴替酸可以通過改善線粒體功能和促進脂肪酸氧化來降低腎小球硬化和腎小管間質損傷的嚴重程度，從而減少線粒體應激和內質網應激[30]。

G蛋白偶聯的膽汁酸受體TGR5是G蛋白偶聯受體超家族的成員，也屬于膽汁酸受體。在腎功能不全的肥胖小鼠中，TGR5激動劑INT-777可以減少尿白蛋白排泄、腎小球系膜擴張以及細胞外基質蛋白和血漿TG的積累[30]。TGR5被激活后，可通過誘導線粒體生物發生和預防脂質積累和氧化應激，進而阻止肥胖動物的腎病進展。

2.4 其他降脂藥物 其他降脂藥物，如CCAAT增強子結合蛋白α抑制劑可以減輕腎臟纖維化[31]；CD36拮抗劑可以減輕腎臟炎癥和腎小管間質纖維化的嚴重程度，減緩CKD的進展[32]；SREBP-1抑制劑可減少腎臟中脂質的積累，降低纖維化和炎癥的嚴重程度[33]。關于CKD合并高脂血癥的降脂治療，應根據患者個體情況而定[34]。

3 小結

血脂異常在CKD的發生、發展中起重要作用，其具體機制目前仍在研究中?，F有研究表明，血脂異常可能通過有害脂質直接損害腎臟，或通過全身炎癥反應、氧化應激反應和血管損傷間接損害腎臟[35-36]。另有研究表明，富含TG的脂蛋白分解代謝受損及脂蛋白脂肪酶活性降低，或卵磷脂-膽固醇酰基轉移酶活性降低引起HDL形成受損，進而對腎臟造成損害[37-38]。對CKD患者進行降脂治療，不僅能降低患者發生心血管疾病的風險，還能延緩CKD發展成為終末期腎臟病的進程。降脂治療作為CKD合并高脂血癥治療中的重要部分，目前臨床上應用的藥物主要包括PPAR激動劑、他汀類藥物、膽汁酸受體激動劑等。此外，PCSK9抑制劑等藥物也具有降脂療效，同時對腎臟也有一定的保護作用[39]。以上各種藥物均能發揮降脂作用，有的還具有腎臟保護作用，臨床應用時應根據患者個體情況選用。