帕金森病神經影像學研究進展

左 睿， 許 璐綜述， 龐 華審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)在60歲以上人群中約有1%患病，且呈逐年增長趨勢，該病主要表現為運動緩慢、肌肉強直和靜止性震顫。臨床工作中PD的診斷依賴于病史及體格檢查，而許多神經退行性疾病都伴有類似帕金森病的運動癥狀，致使PD的診斷和鑒別診斷相對困難，特別在疾病早期階段[1]。自20世紀70年代以來，神經影像學有明顯發展，包括利用MRI、經顱超聲(transcranial sonography，TCS)、SPECT/CT和PET/CT對大腦進行結構、功能和分子成像以達到早期診療從而改善預后的目的，本文擬對其在PD的相關進展作一綜述。

1 MRI

MRI是無創的，相對快速且沒有輻射。隨著科學技術的不斷發展，磁共振成像在近十余年間取得長足進步，不僅是結構性MRI中PD特征性征象的發現，功能性MRI也為PD的診斷提供可視化和定量化的檢查結果。

1.1 基于體素的形態學測量(voxel-based morphometry，VBM) PD以黑質神經元受損為主要病理特征，隨著疾病進展，病變逐漸向邊緣系統等各個腦區擴展致使灰質不同程度的萎縮，VBM借助SPM軟件平臺的全自動圖像后處理技術，通過量化灰質體積(grey matter volume，GMV)較為直觀敏感地比較受試者全腦灰質結構的差異以達到鑒別診斷及監測疾病進展的目的[2]。Duncan等[3]認為PD患者的特定神經網絡結構中的GMV均有所減少，這為帕金森病的病理基礎提供了形態學依據，但尚不能通過GMV的變化區分早期PD與健康對照組。VBM提示帕金森型多系統萎縮(Parkinson variant of multiple system atrophy，MSA-P)灰質萎縮主要集中在雙側殼核、屏狀核、島葉、中腦和丘腦,而PD的額葉、頂葉、枕葉和邊緣葉GMV降低更明顯，雖均為神經退行性疾病，兩者的灰質萎縮模式各有不同，VBM一定程度上提高了鑒別神經退行性疾病的敏感度和特異度[4]。另一方面，Yang[5]等研究者通過VBM發現伴有快速眼球運動睡眠期行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)的PD患者右側顳上回的GMV較無RBD的患者明顯減少，這可能是VBM用于鑒別PD的另一著手點。

1.2 磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS) MRS是當前唯一的研究人體器官組織代謝生化改變及化合物定量分析且對人體不造成損傷的影像學檢測方法，已廣泛運用于活體組織代謝與功能測定，其主要是通過N-乙酰天門冬氨酸 (n-acetyl aspartate,NAA)、γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)及肌酸(creatine,Cr)等主要代謝產物在頻譜上產生的共振峰的不同，分別計算各波峰下面積半定量檢測特定代謝物濃度來分析組織代謝的變化。NAA在腦組織內幾乎全部位于神經元內,是目前公認的反映神經元功能的標志物，其濃度的降低提示神經元的破壞，Cr在各種病理狀態下其濃度保持相對穩定,故一般作為MRS研究的內參物；與健康人比，PD患者的基底節NAA/Cr水平降低，在不同亞型之間也有明顯差異[6]。GABA可能與PD的運動癥狀有關，四肢僵硬型PD較混合型PD顯示出較高的GABA水平，而較高的GABA水平可能意味著相對緩慢的疾病進展和更好的預后，可利用MRS及時監測GABA水平的變化以估計PD的進展情況[7]。MRS作為PD鑒別診斷、評估預后的一種輔助檢查技術，在PD的研究中具有重要價值。但現今眾多研究結論尚存在一些爭議，這可能與代謝物信號分析方式及計算方法不同有關。

1.3 磁共振彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI) DWI現被廣泛用于測量水分子在生物組織中的隨機運動，表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)是定量水擴散快慢的主要參數，可通過ADC的變化可檢測殼核等神經組織的微結構損傷與否。殼核ADC值在區分PD與MSA-P、健康對照組時有很大價值，靈敏度可達70%～100%，特異度可達85%～100%，但不同研究之間的技術和方法以及研究對象的臨床特征存在差異，使得難以直接比較各研究結果[8]。DWI也得到Seppi等[9]的認可，其認為DWI可作為MSA-P神經變性的潛在替代標志，從而與PD鑒別開來。磁共振彌散張量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)則是在DWI的基礎上根據方向通過多個系數構建的三維成像，用于提供更精細的組織微結構并評估白質束的完整性，其主要通過測量平均彌散率(mean diffusivity，MD)和各向異性分數(fractional anisotropy，FA)提示有關組織受損的信息，MD和FA分別反映水分子在組織內運動的程度及方向性[10]。有研究認為DTI可以由此量化特定灰質和白質區域的損害，這可能有助于在臨床上區分進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)、MSA-P和PD，并可以用來監測神經退行性疾病的進展[11]。但Chan[12]等發現帕金森病患者和正常人的MD無差異，且PD和健康對照組之間FA值存在重疊，沒有單一的FA值同時具有較高的陽性預測值和陰性預測值，評估黑質FA系列測量值是否可作為疾病進展和治療反應的客觀監測指標還需進一步的縱向研究。

1.4 磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI) 鐵可以游離或結合的方式存在于神經元或膠質細胞中，PD患者腦內鐵沉積異常，過量的鐵可通過產生自由基的方式對神經元造成損害，由此鐵被認為在PD的發病機制中起關鍵作用，越來越多的研究支持鐵成像可作為神經元丟失的標志性影像之一。SWI上有兩個有可能區分PD和不典型帕金森綜合征(atypical Parkinsonian syndromes，APS)的影像特征：“燕尾征”和殼核低信號， “燕尾征”是指健康人黑質(substantia nigra，SN)腹外側部高信號周邊的兩條狀低信號影，PD“燕尾征”的缺失有利于進一步提高PD的診斷準確性。“燕尾征”與臨床金標準顯示較好的一致性(K=0.72)，殼核低信號與臨床金標準符合率較低(K=0.26)，同時聯合兩者對PD診斷的敏感性和特異性分別為97.4%和83.3%[13]。殼核低信號與Tinetti平衡與步態量表(評估失衡的嚴重程度和跌倒風險)總評分呈正相關，提示它可能對臨床進展的前瞻性評估有意義[14]。

2 TCS

德國的Becker[15]第一次提出TCS并將其用于PD的診斷，黑質高回聲(substantia nigra hyper-echogenicity，SN+)是TCS的半定量指標，代表了黑質回聲信號的增強。一篇納入了39篇研究的Meta分析顯示SN+在區分PD患者和健康人方面具有很好的敏感性(85%)和特異性(89%)[16]。有研究提出SN+出現在PD臨床階段之前，與疾病的進展無關，因此，即使在臨床癥狀不夠明顯的情況下，SN+也可成為PD非常早期診斷的一個穩定標志物[16～18]。值得注意的是，SN+不是PD的特異性標志，在健康人及特發性震顫(essential tremor，ET)、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)及皮質基底節綜合征(corticobasal syndrome，CBS)患者中也可觀察到[17]，因此TCS并不能作為鑒別以上疾病的有效工具。另外，部分受檢者受顳骨聲窗條件限制，圖像顯示不良，且TCS的實際運用中受操作者的經驗影響較大，這些都可能阻礙TCS的臨床應用[18]。盡管有以上諸多限制，TCS還是因其操作方便、無創、價格低廉等優勢被廣泛應用，這就為我們及時更新TCS相關新技術提出了挑戰。

3 放射性核素顯像(radionuclide imaging，RI)

RI是非侵入性的，安全無痛的，相比其他顯像，它不僅提供解剖圖像，還能顯示細胞和分子層面的改變并體現化學生物變化過程。臨床上，SPECT/CT及PET/CT均能直接顯示多巴胺能細胞的缺失[19]，可用于PD的診斷、鑒別以及療效評價。

3.1 SPECT

3.1.1123I-FP-CIT SPECT/CT123I-FP-CIT是一種多巴胺轉運體蛋白(dopamine transporter，DAT)示蹤劑，可直接反映神經組織DAT 的丟失情況。Ramani等[20]發現PD患者基線紋狀體攝取值與運動障礙嚴重程度的進展呈負相關，特別是在四肢僵硬型PD當中。有研究認為除多巴胺能黑質紋狀體系統外，PD患者紋狀體外多巴胺及5-羥色胺能系統也有不同程度的改變，紋狀體以外123I-FP-CIT顯像也許能更好地解釋神經退行性疾病中復雜的單胺能功能障礙[21]。值得一提的是有研究顯示只有當大量DAT丟失時，SPECT的多巴胺能成像才顯示異常，而我們的目標是能夠在神經退化癥狀發生之前診斷該疾病，所以123I-FP-CIT SPECT/CT顯像若作為一種獨立工具，暫還不足以準確地區分PD及其他類型的神經退行性病。另幾種PET和SPECT分子成像技術也都已經證明有助于PD鑒別診斷的準確性，但現階段只有123I-FP-CIT SPECT/CT在英國獲得臨床使用許可。

3.1.2123I-MIBG SPECT/CT 有不少研究認為在發現黑質紋狀體多巴胺能損傷的影像表現之前，心臟失神經的影像證據就得以顯示。間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine，MIBG)是腎上腺素能阻滯劑胍乙啶的類似物，123I-MIBG心肌顯像最初多用于評估心臟交感神經末梢功能，后發現PD患者心肌攝取減少，才被用于評估PD的進展以及區分PD和其他帕金森綜合征。研究顯示延遲H/M值鑒別PD與其他神經退行性帕金森病的綜合敏感性可達89.7%，特異性為82.6%，延遲顯像較早期顯像更利于早期診斷帕金森病[22]。但有學者認為由于帕金森病患者多為中老年患者，很有可能存在年齡相關代謝及血管疾病，致使123I-MIBG心肌顯像對個別病例的可預測性和在常規臨床實踐中的可行性降低，對顯像結果的判讀需要在個人基礎上進行臨床驗證[23]。在大約3 y內復查123I-MIBG心肌顯像可能有助于帕金森病的診斷，且心肌顯像隨訪研究在評估疾病進展方面有更大價值[24]，另外Ryu等[25]也發現隨訪心肌顯像較初始顯像心肌攝取的下降程度更有助于鑒別PD及APS。相比而言，選擇123I-MIBG SPECT/CT能提高PD診斷敏感性,123I-FP-CIT SPECT/CT則顯示更好的特異性。

3.2 PET

3.2.118F-FDG PET/CT18F-FDG是葡萄糖代謝的生物標記物，一度被譽為“世紀分子”，是PET顯像運用最為廣泛的顯像劑,其可間接反映黑質紋狀體的代謝及功能狀態。帕金森病相關模式(Parkinson’s disease-related pattern，PDRP)最開始是從18F-FDG腦顯像感興趣區域(ROI)中識別出來，后逐漸運用到整個大腦的分析，其不僅能準確區分PD患者與對照組，而且還可區分PD和APS[26]。FDG PET顯示局部葡萄糖代謝模式各有不同，PD患者主要表現為丘腦、殼核/蒼白球、腦橋、小腦和運動皮質的相對高代謝，而后頂葉、枕葉和額葉皮質不同程度的低代謝[27]；MSA-P患者則表現為除小腦外，其他部位糖代謝明顯降低；PSP的顯像特點是額葉、中腦和紋狀體-尾狀核代謝低下[28]。現階段PDRP已被證明能夠區分PD和APS，但仍需要進一步驗證，只有在確定用于鑒別的基于圖像的截止值后，并在多中心研究中表現出極好的重測信度，才能考慮將本方法完全運用到臨床[29]。

3.2.211C-CFT PET/CT PET借助分子成像技術可活體顯像,在診斷PD及評估病情進展方面發揮著日益重要的作用，其中11C-CFT PET顯像對DAT的檢測是早期診斷PD的一種重要手段。CFT示蹤劑可高特異性地與DAT結合,同時與5-羥色胺、去甲腎上腺素受體結合率低,且CFT PET顯像受患者服藥因素的影響較少，其現已廣泛應用于PD的臨床研究[30]。研究顯示11C-CFT PET顯像對于H-Y早期與H-Y晚期具有良好的評估價值,但在不同年齡亞型及不同震顫亞型中鑒別意義不大[31]。隨著病情的進展，PD患者腦基底節區11C-CFT吸收量逐漸積聚在殼核的前部，而核團的后部逐漸減少，同時PD患者基底節區11C-CFT吸收率隨之降低，說明該顯像對檢測PD患者DAT改變具有較高的敏感性[32]。根據最新的運動障礙協會帕金森病臨床診斷標準，突觸前DAT正常的神經顯像是排除帕金森病的指標之一，但由于缺乏特異性，DAT顯像在鑒別PD與APS的價值有限[33]。目前尚無明確的鑒別診斷PD患者的DAT結合定量標準，在臨床工作中，對PD 的診斷還需有經驗的神經內科醫生在結合臨床的基礎上閱讀PET圖像并分析總結。

4 小結與展望

綜上所述，如今的多種影像學技術對PD的診斷、鑒別診斷、亞型區分以及治療療效評估均有一定優勢。其中123I-FP-CIT SPECT及11C-CFT PET可直接反映DAT的濃度水平，是診斷PD的有效工具;早期診斷PD優先考慮123I-MIBG SPECT、MRI及18F-FDG PET有助于區分PD與APS；經濟便捷則TCS居先。隨著影像技術的不斷發展，影像學檢查的診斷準確性會不斷提高，應用范圍也會逐步擴大。但總的看來單一的檢查還不足以對這種復雜的疾病進行準確、早期的診斷，需在把握臨床病史的基礎上聯合影像、生化和遺傳生物標記物等多種檢查以達到對PD等神經退行性疾病的精準診療。