維生素D與胰島β細胞功能相關性研究進展

王蘇弘,張璐瑤,楊茂光,王麗娟,蔡寒青

(吉林大學第二醫院 內分泌科,吉林 長春130041)

維生素D對機體鈣磷代謝、細胞生長和分化方面具有十分重要的作用。近幾十年來研究證實糖脂代謝、炎癥反應及免疫調節等生物過程均有維生素D的參與。機體幾乎所有細胞均具有維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)，如：心肌細胞、胰腺細胞、脂肪細胞等，維生素D通過與VDR結合，在機體中發揮調節作用。維生素D介導了多種疾病的發病。大量研究證實，維生素D在糖代謝疾病的發病中具有重要作用。維生素D對胰島β細胞還有保護作用，是胰島β細胞的保護因子之一，對機體血糖平衡和胰島素的合成分泌過程具有重要作用。

1 維生素D概述

維生素D是一種微量營養素，在維持機體無機物平衡和調節骨代謝中不可或缺。維生素D通過促進腸道對鈣的吸收、從骨中動員鈣和增加腎鈣重吸收增加血鈣水平。機體可自主合成維生素D，皮膚組織中的7-脫氫膽固醇受紫外線催化生成維生素D[1]。無論維生素D是來源于飲食還是光化學作用，都必須經過兩次羥基化過程兩次以產生活性最高的1,25(OH)2D3。血液中的維生素D3主要與維生素D結合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)結合轉運至肝臟。第一步，在肝臟中25-羥化酶的催化下，維生素D3經羥化反應轉化為25-羥維生素D3(25-OH-D3)。25-OH-D3為血液、肝臟維生素D3的主要儲存形式。第二步，25-OH-D3經腎臟近端腎小管上皮細胞線粒體1-α羥化酶系(包括細胞色素P450氧化酶、鐵硫蛋白等)催化轉化為活性1,25-雙羥基維生素D3(1,25 (OH)2D3)；1,25 (OH)2D3在體內通過與VDR結合參與多種生理過程[2]。

2 維生素D影響胰島細胞功能可能的機制

維生素D在糖尿病的發生發展中起著重要的作用，其對胰島β細胞的作用機制尚未明確，可能通過改善胰島β細胞功能與發育、改善胰島素抵抗及VDR基因相關性等影響糖尿病的發生。1,25 (OH)2D3為維生素D的生物活性形式，可與VDR結合調節機體多種生理過程。T2DM發病主要是由于胰島β細胞功能缺陷及胰島素抵抗，維生素D可改善胰島β細胞的功能，如抑制胰島β細胞的凋亡，并且通過抑制胰島α細胞功能，降低機體血糖水平。

2.1 維生素D與胰島細胞功能

VDR廣泛分布于機體各個細胞、器官中。在胰島β細胞中，維生素D可調節VDR數量或維生素D依賴性鈣結合蛋白(DPB)水平，改善機體胰島素水平[3]。Morró[4]等人進行了動物實驗，結果表明在健康的胰島中，VDR的表達受葡萄糖的調節，而在TIDM和T2DM小鼠模型中，胰島的VDR表達均有所下降，因此持續的細胞VDR水平可以保持細胞數量和細胞功能，并預防糖尿病。維生素D攝入不足可降低糖負荷對胰島素分泌的刺激作用，適當補充維生素D后，胰島素的分泌可恢復至正常狀態[5]。一項隨機、雙盲、對照研究結果發現[6]，T2DM患者每日服用0.5 μg的骨化三醇，12周后試驗組患者空腹血糖與對照組對比顯著降低，且對試驗組患者實施穩態模型(HOMA)評估結果表明，胰島β細胞功能優于對照組。1,25 (OH)2D3水平可作為評價胰島功能的獨立檢測指標之一[7]。關于ob/ob糖尿病大鼠研究表明[8]，維生素D攝入不足可抑制胰島素的分泌，而適當補充維生素D后胰島分泌功能顯著改善，可調控機體血糖恢復正常。炎癥因子可增加胰島β細胞Fas/FasL蛋白的表達，誘導胰島β細胞的凋亡。有研究表明[9]，維生素D能夠降低抗炎癥因子的Fas/FasL蛋白的表達，還可促進胰腺組織中A20蛋白的合成分泌[10]。此外，維生素D還可激活胰島β細胞L型鈣通道，改善胰島β細胞促進胰島素的分泌[11]。若機體維生素D攝入不足或代謝過多時，胰島細胞內DBP含量升高，但對于胰島β細胞分泌功能的刺激作用較低，但可刺激胰島α細胞分泌胰高血糖素，引起機體血糖水平升高[12]。Bernal-Mizrachi[13]對維生素D缺乏的小鼠胰島細胞離體培養，給予10 mmol/L的精氨酸或低血糖(<1.7 mmol/L)培養，結果表明胰島素分泌量顯著降低，胰高血糖素分泌量增加，在培養液中適當添加1,25 (OH)2D3后胰島素、胰高血糖素分泌量恢復正常水平，這一結果表明，維生素D缺乏可降低胰島β細胞功能，胰島素分泌量減少。維生素D在免疫調節方面也具有重要作用，可促進Th1/Th2細胞因子間的轉換，升高IL-4、IL-10因子水平，降低IFN-γ、IL-2、IL-12因子水平[14]，起到降低細胞免疫功能，抑制細胞毒性T細胞對胰島β細胞的殺傷作用。

2.2 維生素D與胰島素敏感性和胰島素抵抗

維生素D可通過多個途徑對胰島素敏感性進行調節。1,25(OH)2D3可與骨骼肌細胞表面的微囊蛋白1(caveolon-1)結合發揮作用；維生素D缺乏可降低caveolon-1基因的轉錄、翻譯，從而破壞糖調節途徑及胰島素抵抗(IR)。此外，維生素D可對過氧化物酶體增殖物激活受體δ(PPAR δ)及胰島素受體基因表達進行調節，從而調節胰島素受體的敏感性。細胞內的鈣離子水平改變可干擾胰島素的信號轉導過程，維生素D可對鈣通道進行調節而間接抑制胰島素受體敏感性，導致胰島素抵抗現象的出現。炎癥因子也可降低胰島素受體敏感性，適當增加維生素D攝入量可抑制炎癥因子對胰島素受體功能的影響。

胰島素敏感性也受炎癥因子的干擾，維持正常水平的維生素D可抑制炎癥因子的表達，從而抑制炎癥因子對胰島素敏感性的影響，維生素D可抑制胰島素抵抗的發生。研究表明[15]，1,25(OH)2D3可抑制過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPAR-γ)的表達，且還可抑制3T3-L1前脂肪細胞分化成脂肪細胞，降低外周組織的胰島素抵抗。有人[16]通過對126例糖耐量正常人群進行調查表明，1,25(OH)2D3水平與胰島素抵抗的發生呈負相關關系，這一結果表明維生素D不足的人群胰島素抵抗及發生T2DM的風險較高，Al-Hazmi[17]的實驗結果同樣表明，25-(OH)維生素D水平與T2DM呈顯著負相關(P<0.01)。雖然國外臨床研究結果表明維生素D攝入量與胰島素抵抗發生密切相關，維生素攝入不足的人群糖代謝性疾病患病率更高，但國內有部分研究結果卻與之相反。對中國人群進行調查發現[18]，維生素D缺乏與胰島素抵抗并無直接關系，人群補充25(OH)2D3和1,25(OH)2D3對胰島素抵抗并無明顯改善作用；分析其原因可能是由于1,25(OH)2D3攝入不足為導致IR發生的危險因素之一，適當增加維生素D攝入量可改善IR，但在正常水平下補充1,25(OH)2D3對IR改善并無明顯作用。AGEs為蛋白質、脂質或核酸等大分子物質的非酶糖基化產物，在胰島素抵抗的人群中可出現AGEs水平增加。馮燕等[19]研究發現，IR與AGEs呈現正相關關系，AGEs可能在T2DM患者體內通過誘導氧化應激增加各種應激激酶的活性，從而導致IR出現，且AGEs是IR發生的危險因素之一。也有研究表明，維生素D具有抑制腎素-血管緊張素(renin-angiotensinsystem，RAS)系統的作用[20]，維生素D可抑制腎素的基因的表達[21]，維生素D缺乏腎素血管緊張素Ⅱ表達增加，并且RAS系統的激活可參與胰島素信號傳導通路，從而引起或加重IR。

維生素D水平對IR的改善無論是通過增加胰島素受體數量還是對細胞內、外鈣離子濃度調節，均可發揮作用。

2.3 維生素D受體(VDR)基因多態性與胰島功能

VDR為核受體超家族中的一種，為受配體活化轉錄因子，在機體細胞中廣泛存在，通過與1,25(OH)2D3特異性結合形成異二聚體(與維甲酸X受體)，與DNA結合區上的維生素D順式反應元件結合，調控胰島素基因的轉錄。研究顯示[22]，VDR基因多態性可影響T2DM的發病。VDR是屬于核受體超家族的DNA結合轉錄因子，可通過納摩爾濃度的小親脂分子進行激活。現階段有關VDR基因多態性與胰島功能研究較少，并且結果也并不相同。當前研究認為VDR基因主要有Fork I、Taq I、BsmI和Apa I位點基因[23-28]；造成上述不同的原因可能是由于人群選擇存在差異有關。有人[29]對VDR基因變異小鼠(MVDR)和正常小鼠(WT)進行研究，結果表明MVDR糖負荷實驗后血糖水平增加明顯，胰島素分泌量相比于WT小鼠減少60%。上述結果均不同程度表明，存在多種基因調控VDR，進而影響胰島素的分泌，直接或間接促成糖尿病的發生與發展。

2.4 維生素D和胰島發育

最新的研究發現，胰腺干細胞定向分化為治療糖尿病的替代治療方法，但是由于現階段技術尚未成熟，還存在較多的缺點，如：操作過程過于復雜，耗時且成本高昂等；因此，應該開發出成熟的胰島β細胞增殖、分化和成熟的替代方案[30]。有研究提取人類胎兒胰腺組織胰腺干細胞(PPC)，PPC在采取雞尾酒培養時具有較高的增殖和分化能力；對該細胞分化過程中加入與人類胰腺細胞生長相關的激素或生長因子，例如：含有PDZ結構域的蛋白2[31-32]、血管緊張素Ⅱ[33]以及維生素A和維生素D[34]。維生素A是公認的胰島β細胞分化調節因子，維生素D可干擾胰島β細胞的功能，維生素A和維生素D主要通過RXR異二聚化途徑對胰島β細胞分化起調節作用[35-37]。有研究表明，在孕早期人類胎兒的PPC可表達VDR和RXR，且全反式維甲酸和鈣三醇對PPC的分化有較強的增強作用[38]；但仍需要進一步研究闡明PPC的分化特性并闡明維生素A和維生素D在胰島發育和β細胞分化中的作用。已有的研究表明維生素A和維生素D在PPC分化過程中具有重要作用，因此可考慮開發糖尿病患者胰島樣細胞簇(ICC)的臨床治療方案。

3 結論

維生素D對腎素一血管緊張素系統(RAS)可能具有抑制作用，對胰島β細胞功能可能具有促進作用。但現階段該方面的研究數據較少，因此對于維生素D對胰腺功能的促進作用有待進行深入的研究和驗證。去分化是胰島β-細胞功能異常的主要因素，維生素D可能對胰島β-細胞去分化具有重要的抑制作用，有可能被用作靶向治療的受體以降低T2DM發病風險，并應用于T2DM的治療。但仍需要更多的研究明確維生素D的作用機制和探討VDR靶向治療在T2DM中的有效性。