崔慧娟教授外用中藥治療血管抑制劑相關(guān)手足皮膚反應(yīng)的臨床經(jīng)驗(yàn)

姜雪嬌，張靜怡，張 旭，崔慧娟

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，北京 100029）

手足皮膚反應(yīng)（hand－foot skin reaction，HFSR）是血管抑制劑治療時引起的一類手足部皮膚的特異性毒性反應(yīng)。臨床常表現(xiàn)為手足部紅斑、水皰、角化脫屑及疼痛，主要發(fā)生在掌跎部位、手指、足趾關(guān)節(jié)等部位[1]。研究顯示，心血管抑制劑中阿帕替尼HFSR 發(fā)生率達(dá)45.6%[2]，安羅替尼HFSR 達(dá)43.0%[3]。目前對HFSR 處理以生活護(hù)理為主，常規(guī)西醫(yī)治療療效欠佳，中醫(yī)藥在HFSR 防治中有著良好的應(yīng)用價值。崔慧娟教授根據(jù)患者紅腫、水泡、干燥等手足皮膚情況，對不同皮損的病機(jī)進(jìn)行中醫(yī)辨證論治，研制了以活血化瘀、益氣養(yǎng)血為主要治則的外用中藥，較好緩解了HFSR 的癥狀，保證了相關(guān)靶向藥的臨床使用。

1 HFSR 的發(fā)生機(jī)制

（1）促血管內(nèi)皮生成因子被抑制，血管內(nèi)皮功能失調(diào)、血管結(jié)構(gòu)完整性破壞；（2）毒物濃度在手足部汗腺的蓄積及直接殺傷，汗腺導(dǎo)管發(fā)生病理生理學(xué)改變，汗液分泌排泄異常；（3）外在壓力諸如行走進(jìn)一步加重受損血管機(jī)械性損傷；（4）腫瘤壞死因子α 增高可能導(dǎo)致HFSR 相關(guān)的肢體末端循環(huán)受損[2]。另有文獻(xiàn)報道，維生素B6能降低多激酶抑制劑引起的HFSR 的發(fā)生率，故推測HFSR 的發(fā)生與維生素B6缺乏有關(guān)[4]。

2 HFSR 的中醫(yī)認(rèn)識

根據(jù)HFSR 的臨床表現(xiàn)，符合氣血不足，血脈瘀堵表現(xiàn)，與祖國醫(yī)學(xué)“血痹”相似。“血痹”一證首載于《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》“邪入陰則為血痹”，指經(jīng)絡(luò)不通，營衛(wèi)氣血阻滯不暢而出現(xiàn)肢體關(guān)節(jié)癥狀的臨床疾病。血痹的發(fā)生與肺脾腎肝有關(guān)；為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為氣血虛弱，標(biāo)實(shí)以瘀、濕、熱毒為主，基本病機(jī)為氣血虧虛，手足部肌膚失榮，或伴有熱毒、濕熱內(nèi)蘊(yùn)，氣血壅滯而發(fā)。現(xiàn)代醫(yī)家對于HFSR的病因病機(jī)、辨證思路的認(rèn)識不盡相同，但大多數(shù)認(rèn)為HFSR 基本病因?yàn)檠摗⒀觯婕訜岫緷駸幔畏ㄉ弦匝a(bǔ)血活血、清熱解毒燥濕為基本原則。覃霄燕等[5]認(rèn)為HFSR多因體質(zhì)內(nèi)虛、藥毒內(nèi)侵、血熱壅盛、瘀血內(nèi)阻、肢節(jié)末端氣血不足所致，證屬毒熱內(nèi)盛之證。方用五味消毒飲泡洗以解毒散熱消腫；梅慶男認(rèn)為本病的發(fā)生是氣滯血瘀所致，治療上重用紅花、桂枝等活血祛瘀、溫經(jīng)通絡(luò)、調(diào)和營衛(wèi)之品[6]。

3 對HFSR的中醫(yī)辨證論治認(rèn)識

崔慧娟教授從整體觀念出發(fā)，根據(jù)HFSR 不同皮膚改變及進(jìn)展過程，探索HFSR 的病因病機(jī)及證候類型，結(jié)合多年中醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)對患者因證施治。HFSR 臨床表現(xiàn)具有規(guī)律性的演變過程，初期為手足部皮膚發(fā)紅、水泡，甚至破潰流出淡黃色膿液，舌紅，苔膩，脈滑，辨證為濕熱蘊(yùn)結(jié)、血脈瘀阻。中期手足部皮膚斑塊顏色加深，皮膚干燥角化并伴有硬結(jié)疼痛，舌暗紅，脈澀，辨證為氣血經(jīng)絡(luò)不通。后期角化痂皮脫落后出現(xiàn)淡紅色肉芽，生長愈合緩慢、舌暗、脈細(xì)，辨證為氣血虧虛、經(jīng)絡(luò)瘀堵，應(yīng)補(bǔ)氣活血化瘀使正氣足、血脈通、新肉復(fù)生。各個時期往往反復(fù)兼雜出現(xiàn)。故應(yīng)結(jié)合患者具體分期，以化瘀通絡(luò)、補(bǔ)養(yǎng)氣血、兼清解熱毒燥濕為主要治則。

4 外用中藥組方構(gòu)成

以雞血藤、川芎、紅花、牡丹皮、金銀花、黃芩、黃柏、馬齒莧等藥物為基礎(chǔ)進(jìn)行加減化裁。從病因病機(jī)來看，因肝主藏血，肝血不足，血虛不潤則見皮膚干燥角化表現(xiàn)，甚則大面積脫屑，故方用有“血分之圣藥”之稱的雞血藤補(bǔ)血養(yǎng)血，為君藥，同時雞血藤又有行血散瘀通絡(luò)之力，使得陰血得以補(bǔ)充，又不至于阻滯不通。因瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血不通則見硬結(jié)疼痛，氣血不榮則見皮膚干燥，顧方用川芎、紅花、牡丹皮活血潤燥，祛瘀散腫，通血脈中壅滯，鼓舞血液運(yùn)行，使得肢節(jié)末端得于濡養(yǎng)則諸證自除，三者共為臣藥。因濕熱毒邪蘊(yùn)結(jié)，浸淫肢體末端則見手足部皮膚發(fā)紅、水泡，甚至破潰流膿，顧方用有“中藥抗生素”之稱的金銀花清熱解毒消腫；配以性味苦寒的黃芩、黃柏，其苦能燥濕，寒能清熱，故水泡瘡毒隨解。另馬齒莧，性寒，質(zhì)滑，以助清熱解毒消腫之力。諸藥合用，雞血藤補(bǔ)血活血為本方基底，使得氣血生化有源；川芎、紅花、牡丹皮化瘀通絡(luò)，使得血脈滑利流暢，肢節(jié)末端得以濡養(yǎng)；金銀花、黃芩、黃柏、馬齒莧清解血分熱毒濕熱，使邪熱透出而解。共奏補(bǔ)血、化瘀、解毒、通絡(luò)、散結(jié)、清熱、利濕之功。且諸藥多為花草類藥物，質(zhì)輕，肺主皮毛，通過清肺熱，而泄皮膚熱毒。臨床中，崔慧娟教授善用本中藥方加減治療HFSR，具有良好的療效。

5 典型案例淺析

患者女性，65 歲。2018年1月行胸部CT 示“左肺下葉軟組織腫物”。行支氣管鏡檢查確診為：“左肺腺癌IV期”，基因檢測陰性。2020年2月患者開始口服阿帕替尼0.25g Bid，7d 后自覺手指、腳趾紅斑瘙癢，第11 天在紅斑的基礎(chǔ)上出現(xiàn)雙足指縫處水泡潰爛伴有疼痛，局部出現(xiàn)皮膚角化脫屑，診斷為阿帕替尼相關(guān)HFSR，嚴(yán)重影響患者出行活動。刻下：手指端紅斑、水泡，掌指關(guān)節(jié)及腳趾關(guān)節(jié)出現(xiàn)大片脫屑，潰爛，角化過度。余未見明顯異常。舌紅，苔白膩，脈滑偏弱。四診合參，辨為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀阻脈絡(luò)之證，治療應(yīng)當(dāng)益氣活血通絡(luò)，解毒利濕。方藥如下：生白術(shù)15g、黨參12g、茯苓20g、金銀花15g、雞血藤20g、黃芩15g、川芎15g、紅花10g、馬齒莧15g、牡丹皮10g、黃柏12g、炙甘草9g，14 劑，于40℃浸泡足部，2 次/d，30min/次。藥后復(fù)診，患者足趾潰爛處明顯減輕。

按語：患者左肺腺癌診斷明確，阿帕替尼治療后出現(xiàn)足趾紅斑潰爛。從病因病機(jī)來看，患者年老體虛，平素失于調(diào)養(yǎng)，藥毒內(nèi)侵，濕熱毒邪壅盛，浸淫肌表發(fā)為紅斑及水泡；脈絡(luò)瘀阻，肢節(jié)末端絡(luò)脈虧空，氣血失和，不得速復(fù)，不榮則潰爛，證屬濕熱毒邪瘀阻，氣血不足之證。故方中使用生白術(shù)、黨參、茯苓、炙甘草，健脾益氣以滋養(yǎng)根本，脾氣健旺則生化有源，佐雞血藤、牡丹皮、川芎、紅花取其養(yǎng)血活血之效，使得血脈暢通，足部得以血液濡養(yǎng)；同時予金銀花、馬齒莧、黃柏、黃芩清熱解毒，消散癰腫。全方相合，既能活血化瘀，解毒利濕，同時又促進(jìn)創(chuàng)面愈合。