外傷性視神經病變的治療進展

郭海星 李海春 李艷新 遷榮軍

1）河南大學人民醫院，河南 鄭州450003 2）河南省人民醫院河南省腦血管病醫院 河南大學人民醫院，河南 鄭州450003 3）河南省人民醫院河南省腦血管病醫院 河南大學人民醫院 鄭州大學人民醫院，河南 鄭州450003

外傷性視神經病變（traumatic optic neuropathy，TON）是顱腦損傷中罕見和嚴重的并發癥之一，其發生率占顱腦外傷的2%～5%，如伴頜面部骨折，其發生率上升至10%［1-4］。TON是指顱腦及額面部遭受外力引起視神經直接或間接損傷［5］，從而導致患者同側視力下降、視野缺損、色覺下降，甚至失明以及相對性傳入性瞳孔障礙（relative afferent pupillary defect，RAPD）等其他嚴重并發癥，嚴重影響患者的生活質量。英國一項全國流行病學調查發現，TON 的發病人群中年輕人居多（30歲左右男性占79%～85%），其中常見的原因有跌落傷、交通事故及暴力事件。根據相關統計，TON患者中跌落傷約占50%，交通事故約占37.5%，暴力事件約占11.5%，其他約1%［6-7］。根據創傷機制的不同，TON 可分為視神經遭受的直接穿通性損傷以及外力對頭部或眼眶的沖擊傳導力造成非穿通性的間接損傷。約2.5%的面中部骨折和10%的頭面部骨折可導致TON［6］。當外界沖擊力經顱骨傳導至視孔區及視神經管，使視神經遭牽拉、擠壓與挫傷，甚至由于視神經管骨折，破碎骨折片直接扎入視神經引起損傷。同時根據視神經管的解剖特點，由于受到視神經管限制，視神經出血及水腫會減少視神經管內的血液供應，加劇了組織缺血，引發機體分子及化學效應，產生一系列的級聯反應，使受損的視神經發生進一步損傷，導致筋膜間隙綜合征，引起繼發性疾病。直接視神經損傷的患者預后通常較差，而間接損傷，如水腫、中度骨性壓迫，經積極治療后效果較好［6］。盡管目前關于TON 的觀點較多，但神經外科、眼科和耳鼻喉科醫生對于針對不同患者制定的最佳療法仍未達成共識，目前常見的爭議有是否治療、是否使用激素治療及何種激素及其用量、手術干預的必要性、手術方式、手術干預的時間窗及其他營養神經藥物的選擇、有效性等問題［8］。盡管如此，仍有很多回顧性研究與臨床研究表明手術干預即視神經管減壓術仍是一種積極有效的治療方式［2，9-13］。現搜集近10 年關于視神經減壓方面的文獻，從視神經解剖、病理生理學、診斷、治療等各方面歸納總結不同看法，探討不同治療方案的有效性及安全性，以便對于不同視神經損傷患者的個體化治療提供幫助。

1 TON的解剖基礎

視神經（optic nerve）全長42～47 mm，由球內段（1 mm）、眶內段（25～30 mm）、管內段（4～10 mm）、顱內段（10 mm）共4段組成，雙側視神經匯合于視交叉處。管內視神經最容易受傷，但眶內部分也有很高的受傷風險。有研究顯示各段損傷概率管內（71.4%）＞眶尖（16.7%）＞球內段與顱內段合計（11.9 %）［14］，其中管內段為通過骨性視神經管部分，解剖位置與蝶竇、后組篩竇毗鄰，處于神經管緊密圍繞之中，當顱腦外傷時易導致管內段視神經扭曲、壓迫、剪切、挫傷等。由于視神經管骨性結構限制，發展為視神經筋膜間隙綜合征，加重缺血，造成進一步損害，常表現為受傷一段時間后才出現的視力急劇下降，甚至失明。視神經的損傷可長期發展為視神經萎縮，通常在損傷后6周左右出現臨床癥狀進一步加重表現［15］。

2 TON的病理生理學

TON可分為直接損傷和間接損傷。直接損傷是指銳器或其他穿透眼眶的物體直接損傷視神經，而間接性視神經損傷是指神經損傷由非穿透性損傷引起，其主要包括骨碎片刺入或劃傷視神經、視神經鞘血腫、外力通過顱骨并傳入視神經管時發生的震蕩損傷等。視神經損傷后軸突發生損傷，數目急劇減少，視神經損傷后增加的管內壓可能引發一系列分子和化學改變，造成分子和化學介質的級聯反應，引起視神經細胞啟動凋亡過程［14］。由于視神經管骨性結構限制，視神經管擠壓、挫傷進而水腫、出血，致筋膜間隙綜合征，形成惡性循環，進一步加重視力損害。同時TON 的發生常與視神經管骨折有關，骨折碎片會直接導致視神經損傷以及管內血管的壓迫和破裂，這也會影響視神經的血管供應，影響預后［16］。

視網膜節細胞（retinal ganglion cells，RGC）是視網膜最內層的神經元，其伸出的軸突形成了視神經。它是構成復雜的神經傳導通道的重要成分，主要負責將眼睛獲取的信息傳輸到大腦內的視覺中心，并且是哺乳動物中唯一視覺傳入神經元。外傷性視神經損傷中視網膜節細胞死亡的確切機制尚存在爭議，但已有多種學說。推測幾種視網膜節細胞死亡的病理生理機制包括軸突運輸損傷、神經營養因子缺乏、毒性促神經營養因子增多、內源性和外源性凋亡信號的激活、線粒體功能障礙、興奮性毒性損傷、氧化應激反應、不良反應性神經膠質增生和突觸連接損傷、谷氨酸的興奮性毒性作用增強導致能量和氧氣的缺乏、炎癥水平的增加和營養因子流動的改變均易導致視網膜節細胞的損傷［17］。繼發性機械性損傷及受視神經管壓迫的腫脹視神經會進一步導致上述機制惡性循環。因此，無論內科或外科治療，截斷上述損害，保護剩余的視神經節細胞，為提供診治視神經損傷病人提供了理論基礎。

3 TON臨床診斷

3.1 病史 外傷性視神經損傷患者早期治療十分重要。因此，盡早明確患者診斷對今后的治療意義非凡。通過詢問病史，明確外傷部位，了解患者傷后視力變化過程。頜面部外傷、眼眶外傷和顱眶骨折的患者應高度警惕。部分患者傷后呈昏迷狀態，可通過體格檢查和其他輔助檢查手段盡早明確診斷。

3.2 體格檢查 體格檢查是臨床最簡單、便捷的診斷方式。顱腦損傷患者應密切關注患者瞳孔變化，受傷眼有相對性瞳孔傳入障礙（RAPD），即出現的患側瞳孔散大，直接瞳孔對光反射減弱或消失，間接對光發射靈敏，對側直接光反射正常的患者，應高度警惕本病。對于意識清醒患者，應立即檢查患者視力、視野是否變化及色覺是否改變。視神經損傷患者常出現視力明顯下降或喪失癥狀，常用有無光感、眼前手動、眼前視指及視力表檢查0.02、0.05、0.1記錄。

3.3 輔助檢查 目前常用輔助檢查有眼底檢查、視覺誘發電位、電子計算機斷層掃描和磁共振成像等。因患者早期眼底檢查一般無異常，視神經萎縮通常發生在損傷后數周，甚至數月。臨床常通過視覺誘發電位（VEP），即檢測枕葉皮層所發出的電活動在整個視覺通路傳遞，進而了解從神經節細胞、突觸、軸索到枕葉皮層神經電功能的完整性和功能狀態［18］。TABATABAEI、HOLMES 等［18-19］發現，閃光視覺誘發電位（F-VEPs）的振幅降低量可能與患者預后較差有關。此外，其認為潛伏期的改變與患者預后的相關性可能更大。但當VEP 無法檢測時，視力恢復可能性低。在缺乏臨床表現的視神經損傷患者中，視覺誘發電位的振幅變化是診斷TON 的一項重要指標，是臨床初步判斷患者預后的重要方法。CT 和MRI 是顱腦外傷中常用的影像學檢查，可以有效顯示有無骨折或骨折部位、異物、出血及間接判斷視神經段水腫情況，其中CT薄層掃描可以更有效地準確定位眼眶骨折部位，其對骨損傷的判讀明顯優于MRI，為視神經管減壓術提供手術指征及指導，其中顱眶骨折或眼眶直接外傷的患者應高度懷疑外傷性視神經病變。

最近也有學者提出MRI中彌散張量磁共振成像（diffusion tensor MRI，DTI）用于TON 診斷。因視神經是發自視網膜節細胞的白質纖維，當RGC 損傷時可導致視神經后段軸向彌散率和平均彌散率降低，因此其在DTI影像學上的表現有助于評估患者視神經白質束損傷的微結構變化，可為臨床診斷視神經損傷提供神經影像學證據，協助診斷［20-21］。

4 TON治療

治療原則在于保護未受損的視神經，防止神經元及軸突進一步損傷，減少視神經本身及其周圍血管因水腫而遭受壓迫。常用的治療方案有保守治療、內科治療、外科治療和綜合治療，但尚無充分循證醫學證據表明任何治療方案確切有效［15，22-25］。

4.1 保守治療 臨床給予營養神經、改善顱內微循環、脫水降顱壓、能量合劑等對癥支持治療。自20世紀80年代即有研究表明皮質醇激素可被用于治療創傷神經，其具有改善微循環、加速代謝、抗炎作用以及抗氧化作用。常規方法為甲基強的松龍初始劑量1 000 mg/d，持續3 d。LAI等［3］分析發現傷后24 h內給予激素治療有助于幫助患者改善視力，但眼眶爆裂性骨折、眼外肌運動正常及眼內壓＞25 mmHg 等情況，激素沖擊治療未見明顯效果。同時大劑量類固醇治療可能導致嚴重的不良反應，如引起惡性消化性潰瘍、胃腸道出血，以及因免疫系統的抑制可使潛在的感染失去控制。

4.2 手術治療 手術治療的目的旨在去除損傷部位的異物和骨折片及清除周圍血腫，去除視神經管骨性結構，為視神經管膨脹創造空間，限制壓迫及破壞作用，保存現有視神經及促進重建神經功能，以便達到保護視力或改善預后的效果。而手術適應證主要取決于術前視力、視野和VEP評估結果，評測的內容大多由臨床醫生進行經驗性的判斷。常用的手術方式有開顱手術和經鼻內鏡下視神經管減壓術。

4.2.1 開顱手術：常用手術入路有經顱、經蝶竇篩竇視神經管減壓術。TON 患者大多由于嚴重外傷引起，單純性視神經病變在臨床上并不多見，常合并顱腦損傷及顱內血腫，經顱視神經管減壓術不僅可以充分減壓視神經管，同時清除顱內挫傷壞死腦組織及顱內血腫，因此，經顱視神經管減壓術常用于伴發顱內血腫、腦挫裂傷或伴視神經管外側壁骨折的患者［26］。

4.2.2 經鼻內鏡下視神經管減壓術：主要有經蝶篩入路和經蝶入路兩種手術方式。隨著手術設備和技術的不斷進步，內鏡下視神經管減壓術因其具有創傷小、恢復快、手術時間較短、并發癥相對少、病死率低和不留頭面部瘢痕的優點，得到越來越多人的認可［2，9-13］。

5 TON治療的現存爭議

盡管目前尚缺少有效循證醫學證據表明，TON患者的治療方案是否有效，也無統一的診療指南。外傷性視神經病變的病理生理特點導致創建前瞻性研究困難，但越來越多的專家認為，確診TON后盡早積極干預治療，對患者視力的改善具有極大的幫助。

5.1 手術治療的必要性 SITAULA 等［27］認為，外傷性視神經病變患者的顱內損傷情況與傷后視力是患者預后視力的重要影響因素，在排除顱內損傷情況下，大劑量激素沖擊可改善患者的最終視力。而CHEN與YU、XIE等［11，21，28-30］認為，手術治療的療效優于激素沖擊療法，應盡早積極手術治療。魏振宇等［31］研究也表明，盡早積極行手術治療，治療療效明顯優于傳統藥物治療。相比傳統保守激素沖擊治療，積極進行手術可為患者帶來良好的長期預后。

5.2 手術時間 傳統觀點認為，外傷性視神經病變僅適用于傷后早期視力進行性障礙，而傷后視力消失1 個月余及傷后視力立即喪失者不應手術治療。LAI等［9，32］研究發現，針對TON患者傷后72 h行手術治療收益最大，48～72 h 是手術的黃金時間。因它有效防止因視神經缺血和水腫而造成的永久性損傷。同時值得注意的是，初始眼壓為11～21 mmHg的患者往往可有良好的預后。EMANUELLI 等［2］認為，內窺鏡下手術減壓應在內科治療開始后12～24 d 內進行，以保證內科激素治療與外科減壓效果并存，以達到內科、外科綜合治療的效果，并傾向于打開視神經管鞘管，以獲得更加充分的減壓。DHALIWAL、HUANG等［12，33］認為72 h是手術的最佳時機，3 d內進行手術可有效改善患者視力。就算出現時間延遲，超過一半的患者手術治療后仍具有積極的手術效果，因此手術治療是一種更為明智的選擇。THAKAR等［34］研究表明，即使在視力喪失開始幾個月后，視神經減壓術仍能為患者帶來一定的療效，一旦確診為TON 患者應積極手術治療，能有效改善非持續性和完全失明的患者的預后視力。即使傷后立即失明患者，仍可以作為一種挽救性的嘗試。

5.3 手術方式 目前臨床醫生常采用的手術方式有經鼻視神經管減壓術及經顱視神經管減壓術兩大類。HE 等［14］認為經顱減壓手術有如下優點：（1）開放腦側裂池，充分釋放腦脊液，擴大手術視野；（2）可以同時清除顱內挫傷壞死腦組織及蛛網膜下腔出血；（3）由于視神經在開顱視野中是完全清晰可見，所以容易打開視神經鞘，是一種較為安全的手術方式。同時提出如果未發現視神經鞘內血腫，不應打開視神經鞘管。但經顱手術不可避免地會帶來更多的腦牽拉傷［9］。而MA與THAKER等［35-36］認為術中應打開神經鞘管，以便獲得更大的減壓效果，以改善預后。經顱視神經手術方式為神經外科醫生常見觀點，具有減壓窗更為充分、及時清除顱內血腫及挫傷壞死的腦組織的優點，可以減壓視神經管上側壁及外側壁，減壓范圍可達245.2°，但侵入性較強，同時經蝶篩入路方式存在美容問題。經鼻入路損傷較小，暴露框尖部位較為充分，同時具有操作微創的優勢［37-38］，但其窗口相對狹窄，手術視野相對較差，一旦發生出血，由于空間及操作技術的限制而難以止血。可減壓視神經管內側及下側，減壓范圍僅為168.0°［39］。不可否認，經鼻視神經管減壓術仍是一種高難度，高風險的精細手術需要一定的技術設備支持及術者需掌握局部解剖及嫻熟的內鏡使用經驗方可開展。

5.4 鼠神經生長因子（mouse nerve growth factor，NGF） NGF是一種神經保護劑，已證實其在神經元的存活、生長、受損后的修復中具有重要作用［40］。LIU［41］研究證明，與傳統使用糖皮質激素治療效果來看，NGF的應用對RGC的修復和再生有重要作用，與糖皮質激素聯合應用，可以明顯改善患者預后。MA等［35］最新研究也表明在視神經減壓術中局部應用地塞米松和NGF 使得患者預后顯著提高。YU 等［29］認為在手術結束時，插入一塊浸泡在地塞米松和鼠源性神經生長因子中的無菌明膠海綿，覆蓋視神經管的手術區域，將有助于患者視力功能恢復。

外傷性視神經病變患者應盡早診斷，獲得積極有效的治療，同時需要臨床制定規范的治療標準及手術操作標準。目前常見采用外科治療后，往往采用激素類藥物補充及營養神經等對癥支持治療，以減輕視神經水腫、炎癥反應，促進神經功能恢復及癥狀緩解。