腦小血管疾病病理機制的研究進展

耿 曄 呂建萌 雷 琦 楊 謙

1）西安醫學院，陜西 西安710021 2）陜西省人民醫院，陜西 西安710068

1 腦小血管疾病的定義及其危險因素

CSVD是大腦穿孔動脈、微動脈、毛細血管、小靜脈、微靜脈的異常，是一種動態的、全腦病變的小血管疾病［1-3］。在影像學中表現為假定血管起源的白質高信號（WMHs）、腔隙、腦微出血、血管周圍間隙擴大（EPVS）、腦表面鐵沉著、微梗死，近期的皮質下（或腔隙性）小梗死和腦出血［4］。目前一些研究認為影像學表現只是CSVD 的冰山一角，CSVD 對大腦的損傷可擴散到很遠的大腦區域，其可干擾大腦結構和功能性網絡連接，從而干擾大腦網絡中有效的通信，并進一步影響認知功能、運動表現和情緒調節，在這個過程中大腦對CSVD 所引起的大腦功能損害有一定的自我補償機制，這解釋了影像學表現相同患者出現的臨床表現變異［4］。目前已知的CSVD 的相關危險因素包括年齡、高血壓、分支動脈粥樣瘤性疾病、腦淀粉樣血管病、輻射暴露、免疫介導的血管炎、某些感染和幾種遺傳性疾病［5］。

2 CSVD的病理機制概述

CSVD主要累及直徑大小40～900 μm的一系列血管；血管的病理表現包括動脈粥樣硬化、微腺瘤、動脈硬化和脂質透明樣變。動脈硬化和動脈粥樣硬化主要累及200～800 μm 的血管，動脈硬化可導致40～150 μm的血管壁向心性增厚，脂質透明樣變累及40～300 μm的血管［6］。這些病理損害導致小動脈壁增厚，管腔變窄、閉塞或擴張，同時增厚和硬化的小動脈壁會增加血管搏動，限制血管擴張，并影響正常血管周圍液體沖洗和廢物清除。這些效應共同作用減少了氧氣和營養的供應［7］。但CSVD 的發病機制比單純的動脈閉塞導致梗死更為復雜，其中涉及炎癥反應、血腦屏障功能障礙、內皮功能障礙、腦血流的改變以及遺傳因素等。其中內皮功能障礙可能作為一系列病理機制的重要扳機點，可以續灌引發很多種病理表現。有學者發現在大鼠CSVD 模型中內皮細胞功能障礙是疾病發展過程中的第一個變化，功能失調的內皮細胞分泌熱休克蛋白90α，阻礙少突膠質細胞分化，導致髓鞘受損。在早期無癥狀的CSVD患者中也觀察到內皮和少突膠質功能障礙［8］。內皮功能障礙還會引起血管結構和功能紊亂，使血管出現滲漏，進一步的損傷會引起自動調節功能受損，在這種情況下血管無法擴張以維持灌注。隨著結締組織逐漸取代正常壁層，血管壁增厚，最終導致管腔狹窄、血栓形成和閉塞［4，9］。目前已經確定的腦微血管內皮功能障礙有以下幾種表現形式：血腦屏障功能障礙、血管舒張功能受損、血管硬化、血流異常和間質液引流受損、白質稀疏、缺血、炎癥、髓鞘損傷、繼發性神經退行性變［8］。這些表現貫穿在CSVD的病理過程當中，可單個或多種組合出現。

2.1 近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct） 近期皮質下小梗死定義為最近在穿通小動脈區域內發生的疾病，其影像學特征或臨床癥狀與前幾周內發生的病變一致。皮質下小梗死發生在穿透大腦內部的小動脈或小動脈的灌注區域。近期皮質下小梗死的病因可能與腔隙性腦梗死的病因相同，其一為來自頸動脈或主動脈弓動脈瘤亦或心臟的栓子所致的栓塞，其二為動脈粥樣硬化使穿孔動脈閉塞或灌注不足［11］。相關病理學研究數據很少，一些研究表明皮質下小梗死與小動脈閉塞有關［12］。FISHER在對皮質下小梗死的病理學描述中提到，近期皮質下小梗死的小動脈病理變化可能為脂透明質變性和小動脈硬化，其中較小的梗死可能與脂透明質變性相關，而小動脈硬化則與較大的梗死相關［13-14］。有學者認為小動脈硬化進程中存在“微動脈粥樣硬化”（即脂質在小動脈壁中的彌散性沉積），其機制可能為內皮功能障礙引起血漿液成分泄漏和細胞向血管壁遷移，從而破壞小動脈壁，最終形成脂肪透明性和纖維蛋白樣壞死，這些病理變化的變化呈片狀和彌漫性，并導致血管腔擴張或變窄，血管逐漸失去正常的自動調節功能。當腦血管病患者存在系統性內皮功能障礙時，這種血管性改變并不僅限于大腦內的血管，具體表現為內皮細胞的變化位于其他血管床而并不在大腦，同樣的當全身血管內皮功能受損，也可出現腔隙性卒中。

2.2 白質高信號（white matter hyperintensity，WMHs） WMHs 的病理學檢查顯示不同程度的脫髓鞘、膠質增生、纖維和少突膠質細胞丟失。而室周和深部WMHs表現為血管迂曲變形，密度降低，管壁增厚、血管周圍間隙擴大和血漿蛋白的存在。基于一些病理學觀察，目前認為缺血、血管通透性增加、血腦屏障破壞以及小靜脈的病理變化是WMHs的重要起源機制。已在WMHs 中觀察到激活的內皮細胞，以深部WMHs中為著，以及免疫激活的小膠質細胞，于腹側WMHs 周圍最明顯。一項澳大利亞的研究表明，內皮完整性降低與WMH 嚴重程度獨立相關，同時內皮標記物（如細胞內黏附分子1）的高表達已被證明與WMH的進展有關［15-17］。ROUHLET等［18］研究了幾種內皮生物標志物，發現WMH患者的e-選擇素、新喋呤和VCAM-1 水平較高。內皮細胞的激活提示已發生內皮損傷，內皮損傷可致血管通透性增加，主要機制為基質金屬蛋白通過降解血管內的緊密連接蛋白來破壞血腦屏障，而金屬蛋白酶水平的升高可促進液體從血管滲出［19］。有研究發現CSVD患者的正常白質中存在明顯的血腦屏障滲漏［20-21］，越接近WMHs 時越嚴重［22］，同時血腦屏障功能障礙隨著WMHs 負荷的增加而增加［20］。此外，小靜脈的病理變化在WMHs 的起源中也起重要作用，其中最主要的病理表現為靜脈膠原增生。在解剖研究中發現腦室周圍靜脈和小靜脈的血管壁膠原蛋白逐漸積累，導致一些靜脈和小靜脈管腔狹窄，甚至閉塞。靜脈引流減少導致腦水腫。血管周圍慢性水腫可刺激膠質增生，膠原沉積進一步導致小靜脈壁增厚，增加血管阻力，腦血流量減少，從而導致深部白質區灌注不足，形成慢性缺血或水腫，并對大腦產生更廣泛的影響［23-24］。在一項對38 項研究（n=4 006）的薈萃分析中，36 例白質高強度患者的靜息腦血流量低于未進行橫斷面研究的患者［25］。靜脈膠原增生引起的血管狹窄可能會導致靜息腦血流的下降。另外一項研究證實小動脈硬化癥是衰老過程中WMHs累積的最重要的病理相關因素［26］。還有一些關于WMHs病理生理學的新假設包括參與髓鞘形成的少突膠質細胞前體細胞的功能障礙，從而影響軸突信號傳導速度，以及負責清除神經毒性廢物的淋巴系統功能障礙，毒性副產物蓄積會對正常細胞功能造成威脅［27］。

2.3 腔隙（lacunes，LS） 腔隙是不規則形狀的充滿液體的空腔，周圍有一定程度的髓鞘、軸突丟失和膠質細胞增生［15,28］，其最大尺寸＜1.0 cm，通常呈狹縫狀、圓形或橢圓形，邊緣相對光滑，最常見于深中央灰質（基底神經節、丘腦，有時延伸至內囊）、腦橋或皮質下白質。20世紀60年代FISHER進行了大量病理學研究，觀察到供應腔隙性梗死區域的穿透動脈顯示出一種特征性的血管病理，表現為節段性小動脈紊亂，纖維蛋白樣變性和脂質透明樣變，并發現大多數LS 位于小穿孔動脈閉塞的遠端［29］，目前與CSVD 相關的LS 的病理機制主要有以下兩種：內皮功能障礙和血腦屏障（BBB）破壞，其中內皮功能障礙可能是LS最重要的原因。而炎癥已被認為是引發內皮功能障礙的致病因素之一［30］，同時還發現ATPase11B 功能缺失突變可導致CSVD 大鼠內皮功能障礙。內皮細胞調節血管緊張素，調節纖溶和凝血，參與炎癥和血管生成。內皮功能障礙反映了血管收縮、促凝、促炎和增殖平衡的轉變［31］。這種轉變的細節仍不清楚，它可能是由衰老、氧化應激、機械應激、遺傳易感性和其他危險因素（如高血壓）的復雜交互作用造成的。內皮功能障礙可能導致腦實質損害的另一種假設機制是血腦屏障通透性增加，血漿成分隨后滲入血管壁和周圍實質。血腦屏障由內皮細胞組成，血管炎癥和內皮功能的破壞可能會導致血腦屏障功能障礙，增加其通透性，并允許潛在有害的毒素和免疫細胞進入大腦［32］。血管內皮及血腦屏障功能障礙的共同作用可能是腔隙形成的病理基礎。

2.4 血管周圍間隙（perivascular space，PVS） 血管周圍間隙又稱Virchow-Robin空間，為腦穿通血管周圍的腦外液體間隙的延伸，為充滿液體的隔室，圍繞著大腦中的小血管［33］。PVS 在STRIVE 指南中進行了定義，以幫助描述CSVD病理生理特征，即“垂直于血管走向成像時直徑＜3 mm”。在健康組織中這些空間是腦液引流系統的一部分，支持間質液體交換，也可能有助于清除大腦中的廢物，以維持大腦正常功能。主要的引流管圍繞在腦微血管的血管周圍或血管旁間隙［34］，并構成腦淋巴系統的一部分［35］。目前認為血管周圍間隙擴大（enlargement of perivascular space，EPVS）很可能涉及炎癥反應，且與一些CSVD 相關的循環炎性標記物相關［36］。因組織病理學研究表明血管周圍間隙是CSVD 炎癥浸潤的部位［13］。一項研究顯示在多發性硬化癥（MS）中，炎癥反應加劇時在活動性MS 斑塊的邊緣觀察到局灶性EPVS，并發現PVS 隨著炎癥的消退而消失［37-38］。在一項以社區為基礎的老齡化研究中，包括約700名72 歲的人，血漿中炎癥標志物水平的升高與基底節PVS的可見度相關［39］。基于這些研究說明炎癥可能是EPVS的病理機制之一，但具體作用機制仍需要進一步研究。另外內皮功能障礙和血腦屏障通透性增加可能導致EPVS，EPVS 本身也被認為是血腦屏障功能障礙的標志［40］。在對內皮功能障礙標志物（如vWF、ICAM-1、新嘌呤）的研究中發現PVS 與新喋呤獨立相關，而vWF 降低與基底節區PVS 數量增加有關，這些實驗結果證明內皮功能障礙和CSVD患者的血管周圍間隙的增加密切相關。此外，PVS 的顯影隨著白質高信號、微出血、腦淀粉樣血管病以及腔隙性與非腔隙性卒中的增加而增加［34］，并可預測白質高信號的進展［41］，也與顱內外血管搏動的增加相關［42］。這些發現表明PVS是血管功能障礙相關性腦損傷的病理過程中的重要標志，因此在今后的研究中不應忽視。盡管EPVS 的機制尚不清楚，但已發現與年齡、高血壓以及卒中有關［43］。

2.5 腦 微 出 血（cerebral microbleeds，CMBs）CMBs 是一種很小（直徑≤5～10 mm），圓形，低信號病變，在順磁敏感的MRI 序列上可見，最常位于皮質-皮質下交界處，大腦半球、腦干和小腦的深灰色或白質中［12］。CMBs 和阿爾茨海默病以及卒中相關。在MRI可見的病變對應于病理組織中的改變為血管周圍組織中充滿含鐵血黃素的巨噬細胞，與血細胞的血管滲漏學說一致［44］。一些研究認為CMBs的標志是小動脈損傷，因脂質透明樣變在這些微出血內及其附近非常普遍，其是小動脈固有的病理特征［45］。這些病理改變影響血管對腦血流的自我調節功能，并損害遠端毛細血管床最終引起紅細胞外滲（微出血）［46］。雖然大多數微出血反映了血管壁破裂引起的真實微出血，但是一些微出血模擬實驗已證實一些微出血是由血管病變而非實質性出血引起，這些病變包括血管壁剝離、微動脈瘤或血管壁因纖維蛋白和紅細胞積聚而增厚，亦或是由于內皮功能障礙導致血腦屏障通透性增加，紅細胞“滲漏”到實質。在阿爾茨海默病和卒中患者中，CMBs 和血管內皮生長因子（血管滲漏的有效誘導者）之間存在關聯［47-48］，另外一項內皮標志物的研究表明CMBs 與E-選擇素獨立相關，進一步證實內皮功能障礙參與了CMBs的發生。另外，目前為證明微血管破壞的機制，提出了兩個假說：由氧化應激（NADPH 氧化酶）參與的自由基產生和金屬蛋白酶（MMP-9）的激活［49］；由小膠質細胞活化引起的急性或慢性炎癥［50］。這些機制已經在缺血性腦卒中中闡明，但其在CMBs發病中的作用機制仍需進一步研究證實。

3 結語和展望

CSVD 是卒中、認知障礙的重要病因，影響全球老年人的大腦健康，為了更好地指導臨床預防和治療，仍需進一步了解腦小血管疾病的發病機制，其中內皮功能障礙被認為在CSVD 相關的病理機制中起關鍵作用，但CSVD 的發病機制是多因素交疊作用的，未來的研究仍應集中在血管疾病的發病和進展上，進一步明確CSVD 的病理機制，以期為治療、預防、控制病情進展提供依據，為全球衛生保健系統減輕負擔。