視網膜血管分形維數研究進展

裴利 蹇文淵 段俊國,

人視網膜血管網絡具有明顯的分支結構特征，但查閱文獻，發現既往基本不關注視網膜血管血管樹的分布情況，無論是在臨床案例報道和其他研究中，目前都無血管分支方面定性或定量的分級。數字圖像處理屬于計算機視覺技術之一，廣泛應用于生物醫學工程。在當今現代眼科實踐中，數字眼底圖像處理分析對視覺科學有著重要的貢獻。而分形分析提供了一個概括的血管分支模式客觀測量，血管分支的復雜性(通過分形維數測量)代表了血管結構的整體結構。

1 視網膜圖像測量軟件的現狀

隨著技術不斷發展，計算機技術和圖像技術進一步交叉融合，現已有許多軟件可進行對眼底彩照進行血管特征的提取，半自動化測量視網膜血管管徑、彎曲度、分形維數，如IDx、CAIAR、SiVA 以及 AVRnet 系統可測量視網膜血管管徑[1]，TORTnet系統可測量眼底視網膜的血管彎曲情況[2]、VAMPIRE系統則集中了這些功能，可測量管徑、彎曲度、血管分支等目前可測量的客觀指標[3-4]。RISA、ROPtool 以及 ROPnet 系統最早專門為早產兒視網膜病變而建[1]。這些系統和軟件使用的測量方法各不相同,目前還沒有公認的關于圖像測量位置、測量方法和計算的標準[5-6]，也沒有國際通用的軟件，但目前的圖像測量軟件的發展趨勢，結合人工智能的背景，是朝自動化、智能化發展，并且集多種功能于一體。

2 與視網膜血管分形維數相關的因素

一些研究使用計算機輔助對視網膜血管分支情況進行量化檢測，發現很多因素可致分形維數變化。

2.1種族和遺傳與視網膜血管分形維數的相關性

Li[7]等主導的一項多民族研究顯示中國人的靜脈分形維數最高(包括馬來人和印度人)。證明在亞洲黃色人種中，不同種屬的視網膜分形維數也不同。Anna[8]等人以50對20～46歲的單卵和49對雙卵、同性雙胞胎為研究對象，探討其分形維數對視網膜血管分支形態的遺傳貢獻。在50°以視盤為中心的眼底照片中，用盒子計數法測量視網膜血管的分形維數，用Falconer公式和數量遺傳模型確定變異的遺傳成分，單卵雙生子的相關性顯著高于雙卵雙生子(r=0.108，P=0.46)，遺傳力H2，分形維數為0.79。在數量遺傳模型中，顯性遺傳效應解釋了54%的變異，個體環境解釋了46% 的變異,在年輕的雙生子中，與雙卵雙生子相比，單卵雙生子的眼底血管分支模式具有更高的結構相似性。占變異的比例達到了54%，由此推測視網膜組織的血管分形維數主要是由遺傳因素決定的。視網膜血管系統的基因可能影響視網膜對未來潛在血管疾病的反應，遺傳學在視網膜血管形態中起作用。

2.2年齡和性別與視網膜血管分形維數的相關性

Cheung[9]等的研究結果顯示較小的FD，代表“稀疏”的視網膜血管網絡，是獨立與年齡，血壓升高，近視屈光，白內障相關的存在。Wang[10]等人在一項關于視網膜與冠狀動脈疾病的研究中發現視網膜血管網絡比男人更為稀疏，在性別分層分析中，直的小動脈獨立與男性的冠狀動脈疾病(Coronary Artery Disease,CAD)相關，而直的小靜脈在多變量中與女性的CAD獨立相關。魏串串[11]等采用定量測量軟件(SIVA3.0)測量3901例受試者的眼底彩色照片中視網膜血管的分形維數，發現不同年齡組間的視網膜靜脈分形維數有明顯差異，視網膜血管的分形維度值隨年齡增長逐漸降低(P<0.001)，說明年齡越大，血管的密度可能越稀疏。不同性別的分析比較則未發現明顯差異(P>0.001)。但把動脈和靜脈血管分開進行分析，則得出了不一樣的結果，男性動脈血管的分形維數比女性小,靜脈血管的分形維數則比女性大，具有明顯的性別差異。

2.3體重和吸煙與視網膜血管分形維數的相關性

魏串串[11]用SIVA軟件測量北京市40歲以上中老年人群的分形維度發現，身體質量指數(BMI)越大，視網膜動脈血管的分形維數測量值越小，視網膜靜脈血管的分形維數測量值越大，身體質量指數與視網膜血管的分形維數有獨立相關性:視網膜動脈血管分形維數與身體質量指數(r=-0.001，P<0.0001)相關，視網膜靜脈分形維數與身體質量指數(r=0.0008，P=0.001)也相關。未見有吸煙與視網膜血管分形維數的研究報道。

除了這些常見人口統計學信息與視網膜血管分形維數相關性研究，分形維數變化的則有血壓、屈光不正、眼軸、晶體混濁、眼壓、血糖、缺氧、RNFL厚度、 Netrin-4(NTN4)等。 上述有的因素在以前可能從未發現，可能為有些因素所引起的視網膜血管變化較小，單憑肉眼觀察無明顯變化。

3 與視網膜血管分形維數相關的疾病

3.1視網膜血管分形維數與高血壓

黃峰[12]等人研究高血壓視網膜血管改變情況，通過眼底彩照測量分形維數，顯示高血壓患者(1.38±0.05)的分形維數明顯低于正常人(1.34±0.05)，P均<0.01。經性別、年齡調整后的協方差分析顯示，高血壓組的分形維數水平仍顯著低于非高血壓組(P均<0.01)。高血壓可引起顯著的血管改變，如視網膜動脈變細、動靜脈交叉壓跡等，以上的研究證明其視網膜血管幾何結構改變明顯。

3.2視網膜血管分形維數與心臟病

Tsui[13]等人研究患有紫紺先天性心臟病的成年人具有更高的分形維數和更高的分支(P≤0.01，n=11)，可能是此類先天性心臟病患者低氧血癥和紅細胞增多所致血管迂曲和分支增多。Liew[14]等研究了眼底血管分形維數與冠心病死亡率之間的關系。在對年齡、血壓和其他風險因素進行調整后，FD亞優(最低和最高四分位數)的受試者14年冠心病死亡率比FD最佳(中等四分位數)的受試者高50%。在年齡小于70歲的受試者中，次優FD與近2倍的冠心病死亡率相關(校正危險比(HR)1.89，95%可信區間)，認為FD是一種新的量化微血管分支的方法，可獨立預測14年冠心病死亡率。上述研究結果表明，視網膜血管分形維數與心臟病密切相關，特別重要的是這些視網膜血管幾何參數改變與心臟病患者的死亡率相關，我們將來可據此用以評估推斷患者的預后情況，當然這需要更多大量的研究來支持。

3.3視網膜血管分形維數與腦卒中

Doubal[15]等進行一項橫斷面研究來探討腔隙性腦卒中患者視網膜血管的分形特性，平均單分形維數為1.42(SD 0.02)，平均多分形維數為1.67(SD 0.03)。多變量分析顯示，在調整校正高血壓、糖尿病、中風嚴重程度后，均與腔隙性中風相關，腔隙性腦卒中患者分形維數降低，提示分支復雜性的降低。Behzad[16]利用藍山眼研究(BMES)數據庫探索眼血管參數改變與中風事件，結果顯示分形維數是中風的較好預測因子(H=5.80，P=0.016，α=0.05)，病例的總體中值低于對照組。微血管疾病與中風的發病有關，這些發現為腦卒中微循環改變的結構和模式提供了新的線索。

3.4視網膜血管分形維數與腎病

視網膜微血管的改變表明微血管功能障礙與慢性腎臟病(CKD)有關， 但在前瞻性研究中發現了混雜的結果。一項亞洲人群橫斷面研究中， 1256名40～80歲的馬來族成年人參加了基線和隨訪調查，被采集圖片后使用計算機輔助程序(新加坡I血管評估，SIVA)測量定量視網膜血管參數(小動脈和小靜脈口徑、彎曲度、分維和分支角度)。結果表明在6年的中位隨訪期內，在多變量模型中，僅視網膜血管管徑與偶發性慢性腎臟病相關[17]。原因可能是，這是在正常人中進行的，僅僅78例(6.21%)發生CKD。Wong[18]等人納入261名CKD患者進行病例對照研究，探討視網膜血管分形維數與慢性CKD的相關性， 結果顯示CKD組和對照組的平均FD分別為1.43±0.048和1.44±0.042(P=0.013)。在調整了年齡、收縮壓、糖尿病和其他危險因素后，最低(第一)和最高(第五)五分位數的次優FD與CKD患病率增加相關(OR2.10，95%，CI 1.15,3.83;OR 1.84，CI 1.06,3.17)。認為視網膜血管網異常與CKD風險增加相關，支持偏離最佳微血管結構可能與腎臟損傷有關的假設。這些發現提示視網膜微血管異常可能反映和參與了CKD發展的亞臨床腎微血管異常。

3.5視網膜血管分形維數與糖尿病

Bore[19]等人對180例1型糖尿病患者進行了16年(1995～2011)的隨訪研究。平均分形維數為1.3817，根據性別和年齡、糖尿病持續時間、HbA1c、血壓、蛋白尿調整，多元回歸分析顯示，較低的分形維數可顯著預測糖尿病神經病變(每0.01分維減少1.17分(95%CI 1.01，1.36)、糖尿病腎病(OR 0.01,分維減少1.40，[95%CI 1.10，1.79])和增殖性視網膜病變(OR 0.01，分維減少1.22,[95%CI 1.09])。Ulrika[20]等人發現2型糖尿病(T2DM)患者的FD與多焦視網膜電圖(mf-ERG)潛伏期和糖尿病性神經病變呈負相關(r=-0.25，P=0.01，P=0.02)，與OCT神經節細胞層(GCL)厚度呈正相關(r=0.20，P=0.04)。另外還有一些相關的研究均表明視網膜血管分形維數是糖尿病微血管病變的一個早期的具有共性的生物標志物，因此，分形維數可能作為糖尿病微血管病變的長期預測因子，是糖尿病風險分層的潛在工具。

4 小結

受時間、地域、經濟條件、采樣、醫學倫理等限制，大規模的人體視網膜血管病理形態學研究不現實。基于視網膜圖像技術，計算機輔助提取血管幾何信息，獲得血管分支角度、分支系數、血管直徑和分形維數等幾何特征，可以打破這些傳統阻礙，使得人們可研究更多因素與視網膜血管的關系。這些提取的標記物或眼底數字圖像圖像特征也為我們提供了認識疾病的新角度。