雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌臨床應用循證評價*

趙紫楠，金鵬飛，李可欣，田 超，胡 欣△

（1.北京醫院藥學部·藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室·國家老年醫學中心·中國醫學科學院老年醫學研究院，北京100730；2.北京醫院臨床試驗研究中心，北京100730；3.國家兒童醫學中心·首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥學部，北京100045）

益生菌是臨床使用最廣泛的微生態制劑，依據菌株的來源和作用機制可分為原籍菌制劑、共生菌制劑和真菌制劑[1]。目前，益生菌在兒科中應用廣泛。國內外多項循證指南和專家共識均肯定其在消化系統疾病、肝臟疾病、呼吸系統疾病等多個臨床領域中的應用價值[2－5]。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌包括長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌，均為健康人體胃腸道正常菌群，主要用于治療腸道菌群失調引起的腹瀉、慢性腹瀉、抗菌藥物治療無效的腹瀉及便秘。為此，系統檢索了雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌的臨床應用情況，并對其應用的有效性、安全性及經濟性進行循證評價。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究對象：適應證不限。干預措施：雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌，劑量和療程不限。對照措施：安慰劑或其他陽性治療藥物，劑量和療程不限。結局指標：不限。研究類型：系統評價（SR）／Meta分析、隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、經濟學研究[6－9]。

1.2 排除標準

重復發表文獻；文獻類型為綜述、信件、病例報告及評論類文章；無法提取、轉換、獲取數據的文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索The Cochrane Library，Embase，PubMed，CBM及中國知網（CNKI）等數據庫[8－9]，以“雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌”“Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus”為中英文關鍵詞進行全文檢索或主題檢索，檢索時限自建庫起至2021年4月21日。

1.4 文獻檢索、資料提取和質量評價

由2名評價者獨立完成文獻篩選，使用預先設計的數據提取表分別對納入研究進行定性分析，內容包括研究的基線數據和各指標結局，包含研究人群、干預措施、對照措施、結局指標、療程和研究結果。對于經濟學研究，還應提取研究視角、模擬隊列人數、模型等信息[6－9]。對于納入文獻（臨床研究及藥物經濟學研究），根據研究類型，采用描述性分析方法對研究結論進行分類匯總[7－9]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略共檢索文獻239篇，剔重及閱讀文題和摘要后初篩得到文獻193篇，獲取全文后進行復篩，最終納入126項研究。其中隨機對照試驗97項，前瞻性隊列研究27項，回顧性隊列研究2項。應用領域包括腹瀉、肝臟疾病、便秘、幽門螺桿菌感染、小兒高膽紅素血癥、支氣管哮喘等。

2.2 兒科疾病

2.2.1 小兒腹瀉

共44項臨床試驗[10－53]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在小兒腹瀉中的應用進行了研究。小兒腹瀉的發生與病原微生物、消化功能紊亂、抗菌藥物不合理使用、氣候變化、飲食不當等多種因素有關，以發熱、嘔吐、腹痛、排便次數增多及大便性狀異常為主要臨床表現[23，54]。治療方案包括在補液、營養支持、降溫、糾正水電解質紊亂、維持酸堿平衡等常規治療基礎上，單獨應用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌或與蒙脫石散間隔2 h聯用，療程在3 d至1周不等[55－56]。41項臨床研究[10－13，15－48，51－53]結果均顯示，應用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌聯合或不聯合蒙脫石散均能有效縮短患兒腹瀉、發熱、腹痛、大便異常的時間等，且安全性良好，未發生嚴重不良反應。

8項臨床試驗[14，50，57－62]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在小兒急性腹瀉中的效果進行了評價。小兒急性腹瀉發病急，主要表現為大便次數增多、性狀改變，多伴有腹部疼痛、嘔吐、發熱等。近年來，益生菌制劑在小兒急性腹瀉治療中的效果逐漸得到認可，其能通過改善患兒胃腸蠕動功能和恢復胃腸菌群平衡作用來改善胃腸功能，促進腹瀉癥狀緩解[63]。4項臨床試驗[50，57，59－60]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌聯合蒙脫石散與單用蒙脫石散進行了比較，1項臨床試驗[61]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌聯合口服補液鹽Ⅲ與單用利巴韋林進行了比較，2項臨床試驗[58，62]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌聯合口服補液鹽Ⅲ與安慰劑進行了比較，1項臨床試驗[14]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌聯合小兒腹瀉寧與凝結芽孢桿菌活菌聯合小兒腹瀉寧進行了比較。結果均顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌組在總有效率及縮短退熱、腹痛停止、排便次數恢復正常、嘔吐消失時間等方面療效均較好。

8項臨床試驗[64－71]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌防治小兒抗菌藥相關性腹瀉進行了研究。抗菌藥相關性腹瀉是指用抗菌藥治療感染性疾病而引發的腸道菌群失調，臨床表現為腹瀉、腹痛、腹脹等癥狀。長期濫用抗菌藥而引發的腸道菌群失調是導致發生抗菌藥物相關性腹瀉最主要的原因，重者可引發偽膜性腸炎[64，72]。納入試驗在使用抗菌藥物進行抗感染治療的基礎上，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌預防和／或治療小兒抗菌藥相關性腹瀉進行了分析。結果顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌組在提高總體有效率、降低腹瀉發生率、縮短腹瀉開始與持續時間等方面效果較好，且安全性良好。

5項臨床試驗[49，73－76]中就雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在小兒呼吸道感染繼發性腹瀉中的應用進行了研究。呼吸系統感染在兒科十分常見，患兒可能繼發腹瀉。一旦出現腹瀉，患兒可伴發發熱、嘔吐、腹痛等臨床癥狀，嚴重者可出現不同程度的水、電解質、酸堿平衡紊亂，加重患兒病情，導致醫院內獲得性感染的風險增加、住院時間延長，對患兒家庭造成了一定的經濟負擔。本研究中納入的4項臨床試驗[47，73－75]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌防治小兒呼吸系統感染性疾病繼發腹瀉進行了研究，療程5～15 d。結果顯示，在降低腹瀉發生率、縮短退熱、止瀉時間等方面效果較好，且安全性良好。

3項臨床試驗[77－79]中就雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在小兒感染性腹瀉中的應用進行了研究，在抗菌治療的基礎上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌。感染性腹瀉為多發于小兒的消化系統疾病，主要由病毒、細菌等病原菌感染引起，具有發病率高、起病急等特點。若未及時干預，可導致體液丟失、水電解質紊亂、脫水，嚴重影響生長發育，結果顯示，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌可顯著改善患兒的大便次數、糞便性狀，縮短腹瀉時間，減輕炎性反應。

2.2.2 其他腹瀉

文獻顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌治療成人急性腹瀉[80]、腹瀉型腸易激綜合征腸菌群失調[81]、索拉菲尼等化療相關性腹瀉[82－83]和預防老年抗菌藥物相關性腹瀉[84]均有效果。本品作為常規治療輔助藥物，均表現出良好的效果和安全性。

2.3 新生兒高膽紅素血癥

8項臨床試驗[85－92]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在新生兒和早產兒高膽紅素血癥中的有效性和安全性進行了研究。新生兒高膽紅素血癥又稱黃疸，多發生在患兒皮膚、黏膜、鞏膜等位置，是新生兒出生后的正常生理性反應，也可能是多種疾病的主要臨床表現。若膽紅素水平過高且未能及時救治，會對新生兒的發育帶來較嚴重的影響。由于新生兒腸道內未建立起正常菌群，不能將結合膽紅素還原成尿膽素原類化合物隨糞便或經腎臟排出，增加了膽紅素的重吸收，造成肝紅素水平升高。口服雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌，能有效調節患兒腸道菌群，減少腸肝循環，對黃疸消退可產生促進作用。本文納入試驗對在藍光照射等常規療法的基礎上，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌的效果進行了研究，療程3～7 d。結果顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在降低血清總膽紅素水平、縮短黃疸消退時間等方面效果較好，能提高高膽紅素血癥患兒的療效。

2.4 肝膽系統疾病

2.4.1 肝硬化合并自發性腹膜炎

5項臨床試驗[93－97]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在肝硬化合并自發性腹膜炎中的效果和安全性進行了研究。自發性腹膜炎是肝硬化患者發生率較高的并發癥，隨著患者機體免疫防御功能的降低、門靜脈高壓及腸道循環狀態嚴重障礙等異常情況發生，使得腸道黏膜組織抵御致病細胞的屏障保護系統功能明顯降低，腸道黏膜組織的通透性顯著增加，致病細菌可順利進入腹腔，進而引起廣泛性腹膜感染。臨床發現在積極抗感染治療的基礎上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌輔助治療肝硬化合并自發性腹膜炎效果較好。本研究中納入試驗結果顯示，在護肝降酶、利尿、維持水電解質及酸堿平衡狀態、營養物質支持及給予敏感抗菌藥物等措施的基礎上，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌治療2周，可改善肝硬化合并自發性腹膜炎患者的臨床癥狀及體征、腸黏膜屏障功能，減輕機體炎性反應，顯著改善預后。

2.4.2 非酒精性脂肪性肝病

3項臨床試驗[98－100]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在非酒精性脂肪性肝病中的應用進行了研究。隨著人類生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病已成為我國最常見的慢性肝病，其發生與防治更多聚焦于腸道微生態[101]。研究發現，非酒精性脂肪性肝病的發生與腸道微生態紊亂有關。腸道菌群紊亂和腸壁通透性增加等通過免疫反應介導，在非酒精性脂肪性肝病的發生、發展中起重要作用[102]。調節腸道微生態可能是治療非酒精性脂肪性肝病的重要靶點[103]，納入的2項試驗在常規保肝治療基礎上，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌治療3～6個月。結果顯示，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌有助于改善患者的腸道菌群紊亂及改善胰島素抵抗，降低轉氨酶水平，緩解炎性反應。

2.4.3 肝硬化

文獻顯示，對肝硬化[104]、乙型肝炎肝硬化[105－107]、失代償期乙型肝炎肝硬化[108]和肝衰竭[109]均有效果。基于腸道微生物菌群對病毒性肝炎的影響，可利用益生菌改善腸道微環境輔助治療肝硬化。納入試驗探討了在使用恩替卡韋等抗病毒、保肝治療基礎上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌的效果。結果顯示，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌能在短期內改善患者的肝功能指標，降低血清肝纖維化指標水平，減少并發癥的發生。

2.5 消化系統疾病

2.5.1 幽門螺桿菌感染

4項臨床試驗[110－113]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在幽門螺桿菌感染中的效果和安全性進行了研究。四聯療法是現階段治療幽門螺桿菌感染的一線方案，但同時也可能對腸道益生菌產生抑制作用，導致機會致病菌過度繁殖，腸道正常微生物構成的生物屏障及其所具有的生物拮抗作用被破壞，最終導致腸道功能紊亂，引發便秘或腹瀉等不良反應。益生菌在消化道中廣泛存在，對于增強機體免疫力、維持胃腸道正常菌群的平衡有重要作用。同時，益生菌還能降低應用抗菌藥物所致的不良反應發生，且其可合成大量乙酸、乳酸，刺激腸道蠕動、預防便秘[114]。3項臨床試驗[111－113]結果顯示，在四聯或三聯療法的基礎上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌，對于提高幽門螺桿菌的消除率及總有效率等效果顯著。1項臨床試驗[110]結果顯示，在四聯療法基礎上加用本品對改善總有效率及幽門螺桿菌清除率無顯著效果。

2.5.2 急性胰腺炎

3項臨床試驗[115－117]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎中的應用進行了研究。結果顯示，在腸內營養治療基礎上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌可緩解炎性反應，促進腸道功能恢復，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌還可降低高脂血癥性急性胰腺炎患者12個月內的復發率[117]。

2.5.3 諾如病毒性腸炎

3項臨床試驗[118－120]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在諾如病毒性腸炎中應用的效果進行了研究。結果顯示，在蒙脫石散治療基礎上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌，對諾如病毒性腸炎的臨床癥狀、臨床療效、炎性因子及腸道菌群均有較好的改善效果。

2.5.4 潰瘍性結腸炎

2項臨床試驗[121－122]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在潰瘍性結腸炎中的應用進行了研究。潰瘍性結腸炎是消化內科的常見疾病，主要指發生于患者結腸、直腸位置的非特異性炎性疾病。近年來，益生菌類藥物廣泛用于潰瘍性結腸炎患者[123]。納入研究在使用美沙拉嗪等標準治療基礎上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌治療2～4周，可顯著改善患者的腸道微生態環境，有效減輕腸黏膜炎性反應。

2.5.5 老年慢性便秘

2項臨床試驗[124－125]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在老年慢性便秘中的效果和安全性進行了研究。慢性便秘不僅會嚴重降低老年患者的生命質量，且與阿爾茨海默病、肝性腦病[126]、乳腺疾病、結直腸癌等的發生也有一定關系。老年慢性便秘是多種因素共同作用的結果，如多病共存、多藥共用、腸道動力下降等，且發病后多伴有腸道菌群失調。因此，促進腸道微生態環境恢復正常是治療老年慢性便秘的有效手段。納入研究結果顯示，與單用聚乙二醇4000散相比，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合聚乙二醇4000散治療可有效改善老年慢性便秘的臨床癥狀，且安全性良好。

2.5.6 功能性便秘

文獻顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌對功能性便秘[127－128]和慢性功能性便秘[129]均有效果。功能性便秘是指排除器質性疾病及藥物因素導致的便秘，臨床表現為糞便干硬、排便次數減少和／或排便困難，患者常伴隨腹脹、腹痛及食欲下降等癥狀。功能性便秘患者若長期服用蒽醌類瀉藥，部分患者將出現藥物依賴、電解質紊亂、腸絞痛、肌痙攣和大便失禁等藥物副作用。納入研究顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合乳果糖治療功能性便秘療效顯著，可有效改善臨床癥狀，且安全性較高。其中，1項臨床試驗[127]結果顯示，對比小劑量應用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌（每次2 g，1日3次），大劑量（每次4 g，1日3次）聯合乳果糖連續治療2周對改善臨床癥狀效果更佳。

2.6 呼吸系統疾病

2項臨床試驗[130－131]中對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在支氣管哮喘及支氣管哮喘合并變應性鼻炎中應用的效果和安全性進行了研究。益生菌可通過調節腸道免疫功能改善全身免疫狀態，對防治變態反應性疾病效果較好[132－133]，在布地奈德、孟魯司特鈉等常規治療基礎上，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌治療3個月的效果進行了研究。結果顯示，加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌療效較好，患者的血清神經生長因子、基質金屬蛋白酶組織抑制因子1水平均顯著降低，血清γ干擾素水平顯著升高，且安全性較好。

2.7 其他疾病

結果顯示，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌對新生兒壞死性小腸結腸炎[134]、嬰幼兒輪狀病毒性腸炎[135]、新生兒胃腸功能障礙[136]、早產低出生體質量兒[137]、早產兒細菌感染率及出院體質量[138]、小兒濕疹[139]、小兒功能性便秘[140]、小兒1型糖尿病[141]、兒童巨細胞病毒感染性肝炎[142]、急性胰腺炎[115]、膿毒癥[143]、急性腸胃炎[144]、動脈粥樣硬化[145]、肺癌[146]和重癥顱腦外傷術后胃腸功能和認知功能的改善[147]均有效果，且安全性較好。

3 討論

根據現有證據，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌在小兒腹瀉、新生兒高膽紅素血癥等兒科疾病，肝硬化、非酒精性脂肪性肝病等肝膽系統疾病，幽門螺桿菌感染、急性胰腺炎等消化系統疾病，支氣管哮喘等呼吸系統疾病的多個領域中的應用均有較好的有效性與安全性。但也存在一定局限性：1）目前的臨床研究質量不一，且尚無針對本品的經濟學研究。2）針對同一適應證、同一人群的臨床試驗研究方案不一致，包括研究藥物的給藥方案、對照組藥品的選擇結局指標等，以上內容的異質性直接導致針對雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌的臨床試驗數據無法達到定量合并的標準，故只能進行定性分析。期待未來針對每個適應證人群都能有更高質量、統一方案的臨床研究，以提供更科學的臨床用藥依據。