我國植物源農藥商品化應用現狀及產業發展建議

張正煒，郗厚誠，常文程，黃璐璐，陳 秀,3*

(1.上海市農業技術推廣服務中心，上海 201103；2.中國科學院西雙版納熱帶植物園，云南勐臘 666303；3.上海市農藥檢定所，上海 201103)

植物源提取物通常是指以植物為原料，通過清洗、過濾、提取、分離、濃縮、萃取、精制等物理手段，有效清除植物中的雜質等成分，不改變其原有化學結構而最終獲得的一種或多種有效成分。以不同目的而獲取的植物提取物的終端產品可作為生物活性物質、食品添加劑和香料等，被廣泛應用于食品、藥品、保健品、化妝品及植物源農藥等各個領域。

我國對植物資源的開發利用可以追溯到上古時期的神農氏，在《周禮》《山海經》等先秦古籍，以及后來的《神農本草經》《齊民要術》《本草綱目》《天工開物》等歷朝歷代的中醫、農事著作中均有使用植物性物質防治農業有害生物的記載[1]。但在很長一段歷史時期，人們對植物原材料只是經驗性的利用。加工利用方法也只是簡單的干燥研磨或焚燒熏蒸，并沒有對其有效成分作深入探究和利用。

1 主要植物源農藥品種的商品化

第一個商業化植物源殺蟲劑出現在17世紀，煙草中的尼古丁被發現并開發上市，用以防治豆象蟲。19世紀上半葉除蟲菊素和魚藤酮也先后從經驗利用邁入研究應用階段，并商品化[2]。很早人們就利用精細研磨的除蟲菊花粉來防治虱子和跳蚤等寄生蟲。除蟲菊素的主要成分為天然除蟲菊酯，是從除蟲菊植株中提取的有機酸和醇酮形成的酯類化合物[3]，其中含量最高的除蟲菊素I和Ⅱ是主要的殺蟲活性成分[4-6]。1828年，除蟲菊酯類農藥首先在美國上市。

1848年，Oxley最先報道了從毛魚藤(Paraderris elliptica(Wall.) Adema)的根部提取出殺蟲活性物質魚藤酮，自此魚藤酮作為殺蟲、殺螨劑和魚毒劑開始在亞洲和南美洲使用[7-8]。19世紀末到20世紀初，人們分離純化得到魚藤酮化合物，并確定其分子式和結構式。

上述植物源殺蟲劑一直沿用至今。二戰后高效化學農藥蓬勃發展，一躍成為控制農業害蟲的主要手段。植物源殺蟲劑的應用與研發一度陷入低谷[9]。但隨著時間的推移，化學農藥的弊端逐漸暴露?；瘜W農藥濫用所造成的生態問題使人們重新認識了農藥這把“雙刃劍”。特別是20世紀60年代有機合成農藥的“3R”問題凸顯，農藥殘留(Residue)、害蟲的再猖獗(Resurgence)與抗性(Resistance)問題促使人們著手發掘環境友好型農藥。于是人們重又把目光投向古老的植物源領域[10]。

植物源農藥的有效成分多為植物在進化中產生具有保護作用的次生代謝物質，這些物質往往可以抵抗其他生物的侵害[11]。自然界中具有殺蟲或殺菌活性的植物次生代謝產物數量龐大、種類繁多，如萜烯類、生物堿、類黃酮、甾體、獨特的氨基酸和多糖等[12]。而這些物質對非靶標生物毒性較低，并且易降解，不會對環境和生態系統造成持久性影響，安全性較高。

隨著對植物源活性成分研究的深入以及超聲波萃取法、微波萃取法、超臨界流體萃取法等新提取技術的發展，越來越多的植物源農藥得以商品化。

20世紀60年代，印楝素迎來了它的發展機遇。印楝素是從印楝(Azadirachta indicaAdr. Juss.)中提取的一種植物源農藥，現已經成為植物源殺蟲劑的代表[13]，具有作為理想農藥的眾多優點：廣譜、對天敵干擾少、無明顯的脊椎動物毒性或植物藥害、環境中迅速降解、地區性資源豐富、可再生[14-17]。德國、美國、印度等國先后投入大量的人力、物力用于研究印楝的殺蟲活性物質，掀起了國際性研究熱潮。Butterworth和Morgan于1968年成功地分離印楝素(azadirachtin)。Broughton等確定了印楝素的主體化學結構[18-19]。1985年以印楝素為主要成分的第一個商品藥劑Margosan-O在美國獲準登記。這是繼除蟲菊后第二個被批準在美國使用的植物源農藥[20]。

聯合國在一份報告中稱印楝是“本世紀對當地居民的最大恩賜”，印楝被美國農業部譽為“可解決全球問題的樹”[21]。印楝殺蟲劑是當今世界公認的最優秀的生物農藥之一，其國際影響與市場空間日益擴大[22-23]。我國于1997年批準印楝素的臨時登記，2009年6月，成都綠金生物科技有限責任公司的10%印楝素母藥和0.3%乳油成為國內首次取得正式登記的商品化印楝素產品[24]。

我國的傳統中藥不僅為現代醫藥學的寶庫，同樣也為植物源農藥的篩選研發提供豐富的資源。我國登記的源于中藥的植物源農藥不在少數，如苦參堿、蛇床子素、雷公藤甲素等，其中也不乏成功產業化利用的優秀藥劑。

苦參堿(matrine)是豆科植物苦參(Sophora flavescensAit.)、苦豆子(S. alopecuroidesL.)、越南槐(S. tonkinensisGagnep.)等中草藥的活性成分[25]?？鄥A屬于四環喹嗪啶類化合物，分子骨架可看作 2個喹嗪啶環的稠合體。近年來，發現苦參堿具有抗心律失常、抗炎、抗纖維化、抗腫瘤等多方面重要的藥理活性，各類制劑已被廣泛用于臨床[26]。苦參堿在農業上也有廣泛的應用前景，目前作為農藥登記用于防治的害蟲有大螟、甜菜夜蛾、韭蛆、小菜蛾、茶尺蠖、茶毛蟲、茶小綠葉蟬、蚜蟲、煙青蟲、小地老虎、薊馬、葉螨、美國白蛾和松毛蟲14種，病害有梨樹黑星病、黃瓜灰霉病、煙草病毒病、葡萄灰霉病、葡萄炭疽病、黃瓜霜霉病、番茄灰霉病、馬鈴薯晚疫病和水稻條紋葉枯病9種。

相較于其他植物源農藥，苦參堿具有更高的安全性。陳昂[27]參照《化學農藥環境安全評價試驗準則》中農藥對非靶標生物的安全性評價方法，分別測試了印楝素、除蟲菊素、魚藤酮、苦參堿、蛇床子素5種植物源農藥對蜜蜂、鵪鶉、斑馬魚和家蠶的急性毒性。結果表明印楝素、除蟲菊素和魚藤酮對非靶標生物的毒性較高，尤其對家蠶風險性大；苦參堿和蛇床子素毒性很低，相對安全。

蛇床子素是從傳統中藥中提取出來的又一天然植物源化合物，一直被廣泛應用于醫藥[28-29]，其與苦參堿一樣具有殺蟲抑菌的雙重作用，尤其對作物白粉病防效顯著[30-31]。該化合物作為農藥應用為中國首創，2003年首次獲得國家專利并獲得農藥臨時登記上市銷售[32]。

2 我國植物源農藥的應用現狀

2.1 我國植物源農藥的登記情況

根據2017年FAO和WHO聯合發布的《用于保護植物和公共衛生的生物農藥登記指南》(Guidelines for the registration of microbial, botanical and semiochemical pest control agents for plant protection and public health uses)的規定：植物源活性物質(Botanical active substance)是由植物中一種或多種成分組成，通過將同種植物的全部或多個部位進行壓榨、碾磨、粉碎、蒸餾和/或提取等過程而獲得。該方法也可包括進一步的濃縮、純化和/或混合，但不應通過化學和/或微生物過程有意修飾或改變各組分的化學性質[33]。

2017年新《農藥登記資料要求》發布，提高了登記門檻，對植物源農藥登記管理更加科學規范[34]。

截至2019年底，我國在登記有效期內的植物源農藥有苦參堿、魚藤酮、印楝素、藜蘆堿、除蟲菊素、煙堿、苦皮藤素、桉油精、樟腦、右旋樟腦、八角茴香油、狼毒素、雷公藤甲素、莪術醇、蛇床子素、丁子香酚、大黃素甲醚、香芹酚、小檗堿、甾烯醇、茶皂素、螺威、苦豆子生物堿、大蒜素、d-檸檬烯、萜烯醇、異硫氰酸烯丙酯、銀杏果提取物(十五烯苯酚酸、十三烷苯酚酸)、補骨脂種子提取物(苯丙烯菌酮)共計28種，登記單劑數量總共247個，混劑36個，母藥/原藥41個，登記企業177家。

我國登記的植物源農藥單劑主要集中在苦參堿、除蟲菊素、印楝素、蛇床子素、魚藤酮以及衛生殺蟲劑樟腦六大品種。以上每個品種相關登記企業都在15家以上，其中苦參堿的登記企業多達94家，占所有植物源農藥登記企業的53%(表1)?？鄥A單劑的登記數量占農用植物源農藥品種登記單劑數量的45%(圖1)。

表1 我國植物源農藥登記情況

續表

圖1 我國登記農用植物源農藥單劑種類組成

除以上六大主要品種外丁子香酚、小檗堿、藜蘆堿、苦皮藤素、香芹酚以及傳統煙堿的登記企業有5～10家。登記作物和病蟲害也相對比較豐富。

剩余品種制劑單一，登記企業有1～2家，但大多獨具特色，針對性強。如莪術醇和雷公藤甲素都是比較成功的植物源殺鼠劑；甾烯醇主要登記用于防治病毒病；大蒜素登記防治細菌病害等。

據有關部門統計，2012年我國植物源農藥年產量突破千噸大關的有苦參堿(5 858 t)、印楝素(1 554 t)和狼毒素(1 170 t)；雷公甲藤素(600 t)、除蟲菊素(376 t)、八角茴香油(354.5 t)、魚藤酮(287 t)、蛇床子素(271 t)、丁子香酚(225 t)和樟腦(200 t)也都達到了200 t以上。調查中處于正常生產的植物源農藥品種只有14個，有不少尚在登記狀態的品種并未生產[35]。

盡管前期篩選出多種具開發價值的農藥活性植物資源，但由于受到植物自然資源的有限性制約，以及受國民經濟現狀和使用者認知水平的影響，目前產業化的植物源農藥品種仍然較少。有不少已成功進入登記應用階段的品種如羊角扭苷、辣椒堿、楝素、百部堿、莨菪堿、烏頭堿、馬錢子堿等，由于市場等多方面原因，而在登記到期后未能延續[36]。

2.2 植物源農藥存在的應用誤區

植物源農藥因其環境友好性而受到人們的青睞，而在實際應用過程中人們往往只關注有效成分的天然屬性?！爸参镌础辈⒉坏韧诃h境友好，植物源農藥的提取加工過程同樣要涉及眾多物理化學工藝，如壓榨、研磨、蒸餾、提純以及劑型加工等。

從農藥先導化合物的研發層面來講，廣義的“植物源”不單指物質本身，更包含其背后可被研究開發利用的作用機理等。為提高殺蟲效果、提高有效成分化學穩定性、解決抗藥性及產量等問題，在植物源農藥基礎上經化學修飾和人工化學合成發展起來的新煙堿類和擬除蟲菊酯類農藥等已經不是普通意義上的“植物源農藥”。如新煙堿類殺蟲劑雖然源自對天然生物堿的結構優化，但無論從理化性質、殺蟲性能還是生產過程來看都已經是化學合成農藥。無論是合成生產環節的工業“三廢”[37]，還是使用環節對非靶標生物及環境的負面影響[38-39]都與植物源農藥的綠色初衷相去甚遠。由于新煙堿類農藥對蜜蜂的毒性，噻蟲胺、吡蟲啉和噻蟲嗪在歐盟已被禁用，我國也啟動了對這類農藥的再評價[40]。

傳統的衛生用殺蟲劑樟腦，其自然成分是從樟樹樹干中提取，一度導致對樟樹的過度砍伐。臺灣自古盛產樟腦，在19世紀年產量約占全世界總產量的 70%～80%。1868年英國侵略者為掠奪臺灣的樟腦資源，逼迫清政府簽訂《樟腦條約》。日占時期日本政府更是對我國臺灣北部原始樟樹林加緊砍伐與掠奪。得天獨厚的自然資源使臺灣樟腦輸出量長居世界首位。而一味依賴砍伐難免竭澤而漁，對當地生態造成不可逆轉的破壞。如今，天然來源的樟腦由于資源匱乏及保護等原因已經遠不能滿足日益擴大的樟腦市場需求。目前，市場上的樟腦以松節油為原料生產的合成樟腦為主[41]。合成樟腦雖然在化學結構上與天然樟腦并無二致，但其“植物源”的身份早就名不副實。

這些廣義的“植物源”農藥不能簡單與環境友好劃等號。在美國，許多植物源農藥仍作為傳統農藥(conventional pesticides)而未列入生物農藥(biopesticides)管理。2017年，FAO和WHO聯合發布的《用于植物保護和公共衛生的微生物、植物源和化學信息素類的生物農藥登記指南》也將經化學和/或微生物過程有意修飾或改變各組分化學性質的物質排除在植物源活性物質之外。

隨著新《農藥管理條例》的頒布實施，國家對農藥的管控日趨科學、細致、嚴格。管理措施貫穿農藥的研發、登記、生產、經營、使用及廢棄物回收全過程?！掇r藥登記資料要求》(中華人民共和國農業部公告 2569號)規定農藥制劑登記需提供詳實的加工方法描述資料。登記植物源農藥制劑同樣需提供生產工藝描述資料，包括原材料、生產工藝說明、生產工藝流程圖、生產裝置工藝流程圖及描述、生產過程中質量控制措施描述。

這些舉措表明農藥管理者不只關注農藥制劑本身的毒性和安全性，同樣也關注農藥生產加工過程對環境造成的影響。植物源農藥是否具有環境友好性，需將生產加工過程一并納入考量范圍。

人類的工業生產活動是主要的污染物來源。除了農藥產品以外，農藥生產加工過程中的中間體、附帶產品等隨“三廢”直接排放到環境中。這部分污染源屬于工業生產過程產生，通常由工業環保部門管控。隨著農藥監管向生產延伸，通過農藥登記對農藥入市實施把控，能有效引導農藥的研發及生產工藝向環境友好型轉變。

另外，植物源也不等同于安全。除了原料獲取和制劑加工過程的生態和環境風險以外，植物源農藥本身的安全性實際上也是存在一定的風險，如我國新近開發的植物源殺鼠劑雷公藤甲素，其植物源性也被作為該藥物安全性宣傳的重點之一。但從雷公藤甲素毒性作用時間以及毒力來看，該藥實際上屬于急性殺鼠劑。而殺鼠靈是從香草木樨(屬)的青貯飼料中發現并提純應用的化學制劑，也是植物源產品，并且是目前毒力最低的抗凝血類殺鼠劑之一，但仍被收錄入我國危險化學藥品名錄，并未見任何國家從其植物源屬性宣傳其安全性[42]。

3 植物源農藥產業發展建議

農藥行業競爭日趨激烈，藥劑更新換代日新月異。植物源農藥的研發機制不像化學農藥那樣完善，研發和產業化都較為困難。同時，植物源農藥產業的發展仍需考慮市場規律。植物源農藥的生產受原材料的限制?？蒲兄邪l現的許多適宜制取植物源農藥的植物難以種植，商品化過程中難以獲得充足的高品質材料用以分離活性物質。另外活性物質分離提取工藝和生產企業技術裝備也是限制植物源農藥產業化的一大因素。但植物源農藥環境相容性高，其低毒、無殘留的優點正越來越受到廣大農業從業者的青睞。其在有機食品、無公害農產品等高質量農產品的生產過程中應用潛力巨大，市場前景廣闊。植物源農藥產業方興未艾。

3.1 堅持以綠色為導向

植物源農藥鮮有防效能夠超越化學合成農藥的制劑。相較于化學農藥，植物源農藥的優勢在于概念上的生態安全，能夠滿足民眾健康環保的需求。這是植物源農藥能夠存續和發展的根本。植物源農藥不必追求最高的防治效果，以能達到經濟損失閾值以下為目標即可作為優異的防治備選藥劑。

國家農業部于2015年2月下發《到2020年化肥使用量零增長行動方案》和《到2020年農藥使用量零增長行動方案》，大力推進化肥減量提效和農藥減量控害。我國開始對農藥使用量進行宏觀調控，探索產出高效、產品安全、資源節約、環境友好的現代農業發展道路。植物源農藥堅持以綠色為導向，順應農業農村經濟高質量發展的新要求和國內農產品消費結構升級的趨勢，必將迎來新的發展契機。

3.2 因地制宜發展特色品種

植物源農藥制劑的研發和生產受原材料的制約，在與高效、廉價的化學農藥競爭中處于劣勢地位。能否因地制宜的依托當地容易獲得的原材料開發新品種，是植物源農藥產業能否長久存續并發展的關鍵。

植物源農藥嚴重依賴植物資源。從19世紀臺灣興起的樟腦產業，到20世紀末印度興起的印楝素產業，再到占據我國植物源農藥半壁江山的苦參堿，成功的產業化推廣應用的植物源農藥除了有效成分本身的特性和可操作的提取工藝之外，原材料是否有穩定來源渠道也是必要條件之一。原材料的獲取有野生采集和農業種植兩種方式。農業種植需要培育，在產業化初期尚可依靠農民野生采集、企業集中收購的方式發展。隨著產業的發展，需因地制宜地擴大種植以保證原材料的穩定供應。如我國云南地區的印楝種植[43-44]、廣西地區魚藤的引種以及北方苦參的種植，都是植物源農藥產業能夠立足并發展的根本。在原材料的供應模式中以印楝素為代表的種子收獲及提取加工模式最為環保：一方面印楝為多年生速生落葉喬木，種植無需像除蟲菊及苦參等一樣占用耕地；另一方面只需收獲種子以供加工提取，無需砍伐植株，比起樟腦等的植株提取模式，能更好地保護當地生態植被。這也是印楝素產業得以快速發展的原因之一。

另外，根據地區植物資源開發特色植物源農藥品種也是產業能夠成功的途徑。如徐州市金地農化有限公司背靠江蘇省邳州市和山東省郯城縣兩處中國最具盛名的“銀杏之鄉”，開發登記的銀杏果提取物就是成功的案例。此外還有西北地區的狼毒素(甘肅國力生物科技開發有限公司)及內蒙地區的苦豆子生物堿(鄂爾多斯市金駝藥業有限責任公司，2017年登記已到期)等產品。

3.3 登記作物和防治對象適當向經濟作物傾斜，打造精品農藥

人們對高品質農產品的需求日益增加。國家對農藥管控力度不斷加大，特別“三品一標”高品質農產品生產對農藥要求更為嚴格。產品附加值高使得成本較高的植物源農藥更易被市場接受。從目前登記情況來看植物源農藥大多登記在蔬菜、茶葉、草莓及果樹等經濟作物上。這符合植物源農藥綠色環保的特點。但目前的登記作物和病蟲尚難以滿足生產需要，發展空間很大。

以葡萄為例，我國葡萄蟲害多達130多種，分布普遍、危害較重的就有近10種[45]。而截至2019年底，我國登記的葡萄用殺蟲劑僅有4個品種(防治盲蝽蟓的氟啶蟲胺腈，防治蚜蟲的苦參堿，防治綠盲蝽的苦皮藤素和防治蚧殼蟲的噻蟲嗪)[46]，可謂杯水車薪。而截至2016年底，我國葡萄栽培總面積為80.96萬hm2，僅次于西班牙，居世界第二位；產量達 1374.5萬t，居世界第一[47]。其中我國葡萄產量80%左右為鮮食葡萄[48]。東南沿海發達省份部分地區葡萄每667 m2產值早已超過萬元大關[49]，據有關部門統計近幾年上海地區鮮食葡萄平均每667 m2的產值甚至超過 1.6萬元。而“三品一標”等高質量的精品葡萄產值更高。高產值使得農戶在農藥化肥等生產資料上的投入可以說是“不計成本”。

隨著農藥殘留監督抽查和農產品質量監管體系的完善，對“非法”用藥現象的查處力度將會加大。經濟作物農藥產品登記的空白將會顯現，生產中對綠色精品農藥的需求將給植物源農藥產業的發展注入新的活力。

4 小 結

植物源農藥的興起源于人們對“寂靜的春天”的深刻反思，承載人類對綠色農業的美好愿景。2015年，在菊科蒿屬植物黃花蒿(Artemisia annuaL.)中發現青蒿素的屠呦呦榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。隨著科技和理念的進步，植物源領域越來越多的成果涌現。植物源農藥天地廣闊，如何用好自然的恩賜將繼續考驗廣大農業科技工作者和農藥管理者的智慧。