某院實施《β 內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則（2021 年版）》的實踐與探索

邢竹蘭，張澍鴻，趙麗君，王敏

（1.南京市高淳中醫院臨床藥學室，江蘇 南京 211300；2.南京市高淳中醫院醫教科，江蘇 南京 211300；3.南京市高淳中醫院護理部，江蘇 南京 211300）

β 內酰胺類抗菌藥物臨床應用十分廣泛，但是否需要進行皮試尚存在爭論。長期以來，為保障用藥安全，國內大部分醫院通常在使用前進行皮試，各個醫院皮試方法尚無統一標準要求[1]，主要以《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》[2]《基礎護理學》[3]相關內容為依據自行實施。2021 年4 月，國家衛健委發布《β 內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則（2021 年版）》[4]（以下簡稱《指導原則》），對β 內酰胺類藥物皮試方法進行了規范。現將某院實施《指導原則》的實踐與探索分析如下。

1 方法

1.1 制訂皮試目錄

2021 年，某院抗菌藥物種類有35 種，β 內酰胺類占18 種，分為青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、頭霉素四大類，共有23 個品規。根據《指導原則》《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2015）》，查閱國內外文獻、專家共識最新進展，結合相關藥物說明書中對皮試的要求，由醫院藥事委員會與臨床、護理等專家研討，確定皮試藥品目錄，制訂β 內酰胺藥物皮試管理規定。

主要內容有：青霉素類藥物繼續皮試，皮試方法暫時參照某院原方法進行，皮試液濃度500 U/ml，取液量暫時不變，為0.1 ml[5]。頭孢菌素類頭孢替安、頭孢噻肟繼續皮試，主要是遵照說明書皮試要求執行[4]。頭孢菌素皮試調整為擬使用的頭孢菌素原藥加生理鹽水稀釋至2 mg/ml 濃度配制成皮試液，皮內注射0.02～0.03 ml，皮試液和輸液盡量現配現用，配制后4 h 內使用。避免因放置時間過長導致皮試液的抗原性降低、失效或輸液與水的聚合度增加而致敏。其余頭孢菌素全部取消皮試；β 內酰胺類其他類頭孢西丁取消皮試；亞胺培南西司他丁按照原規定不做皮試[4]。

1.2 規范嚴重過敏反應急救流程

強調了肌注腎上腺素的首選地位[4]，調整了糖皮質激素作為首選用藥的習慣，具體流程如下：①停用可疑的抗菌藥物，更換液體和輸液器；②肌肉注射腎上腺素，具體用法用量根據血壓、心率等情況調整；③保持氣道通暢，給予吸氧處理，必要時氣管插管或切開；④建立靜脈通道；⑤給予糖皮質激素抗過敏治療；⑥監測生命體征。

1.3 皮試規范分層分類培訓

臨床藥師圍繞《指導原則》，對醫、藥、護進行全員培訓，全面解讀某院皮試規定，重點介紹Ⅰ-Ⅳ型過敏反應的發生機制、影響因素，β 內酰胺類抗菌藥物的結構與過敏反應、交叉過敏反應的關系，藥品質量與過敏反應的關系，皮試注意事項等內容。護理部和各護理單元進行皮試規范操作培訓。急診科主任進行過敏反應和急救培訓。

1.4 藥品質量檢查

為保證急救藥品的安全有效，藥品質控員定期對藥房、庫房以及各護理單元進行急救藥品的質量檢查，重點檢查不超過20 ℃保存的藥品，如腎上腺素、異丙腎上腺素等；對β 內酰胺類抗菌藥物保存條件、擺放位置等方面進行檢查。

1.5 普及宣傳

因傳統皮試觀念和皮試后用藥安全感，患者可能不理解醫院皮試的規定。通過健康教育專欄等方式，讓患者了解皮試新規定，并與本地其他醫院的皮試執行辦法取得相對一致，以減少患者對取消皮試的顧慮，順利推行某院皮試規定。

2 結果

《指導原則》是由感染、變態反應、呼吸、重癥、藥學和護理等多學科專家組基于循證證據、國際指南和多數國家實踐經驗編寫的，具有科學性和實踐性的權威指南。某院嚴格遵守指導原則，主要措施是取消部分頭孢菌素和頭孢西丁皮試，調整其皮試方法。在實施規定過程中，規范各個環節的操作，保障了取消皮試后的用藥安全，成效顯著。為探索成效的顯著性差異，從某院信息系統（HIS、PASS）、不良反應上報處調取2021 年4—9 月頭孢菌素、頭霉素類抗菌藥物皮試相關數據、抗菌藥物用量數據和不良反應情況，分實施規定前（2021 年4—6 月）和實施規定后（2021 年7—9 月）兩個階段進行統計。采用SPSS 25.0 統計軟件對相關數據進行分析處理，得到以下結論。

2.1 皮試人次和皮試費用下降，經濟社會效益良好

實施規定后，頭孢菌素、頭霉素類抗菌藥物皮試人次由實施前6 701 人次下降至1 797 人次；皮試費用也由實施前49 386.37 元下降至9 760.44 元，不但為患者直接節約了醫療費用，減少了身體傷害和皮試帶來的不便，也節省了患者和陪同家屬的就醫時間；同時，醫院可以節約護理時間、護理成本、皮試耗材等醫療資源，緩解護理工作的高強度和人員短缺。頭孢菌素、頭霉素類用量由實施前74 547 支減少至58 387 支，其費用也由實施前2 627 117.79 元減少至2 300 227.66元，而占抗菌藥物總量和總金額比例明顯提高，進一步說明臨床首選抗感染治療方案調整不多，用藥未受皮試結果干擾，更合理有效，以患者為中心的理念得到體現。

2.2 皮試陽性率下降，患者用藥更合理

實施規定后，某院頭孢菌素、頭孢西丁皮試陽性率顯著下降，提示未取消皮試規定前假陽性發生率較高，進一步說明其皮試的靈敏度和預測價值小[6]。且假陽性的結果會讓患者失去使用該頭孢菌素的權利及其良好療效。因依據該皮試結果排除的應該是首選的抗菌藥物，更換品種不但造成資源浪費，增加患者痛苦，甚至影響抗感染療效，增加細菌耐藥。而對于仍要求皮試的藥物如何減少皮試結果的誤差，某院通過規范皮試方法和過程來減少了以上干擾因素，由實施前皮試陽性占比13.41%降低至3.94%，考慮原因為：①以原藥皮試：因為頭孢菌素、頭孢西丁的過敏機制與C-7 位的R1 側鏈有關，但體內降解產物尚不明確[7]；其次，過敏機制還與藥品質量有關，非同品同規的藥品可因生產或使用過程中混入的雜質蛋白或聚合物不同，而致敏性不同。某院之前以頭孢唑林鈉配制皮試液用于所有的頭孢皮試，并不能準確預警皮試結果。規范皮試后以原藥配制皮試液，可以減少此類因素的影響，避免皮試結果的誤差。②減少皮試液刺激：皮膚非特異性刺激反應與皮試液濃度和給藥量有關，2 mg/ml 的頭孢菌素給藥0.02～0.03ml 對皮膚刺激作用較小，較少引發非特異性刺激反應出現；皮試液中的氣泡對結果也有干擾，需排氣后方可進行皮內注射[4]。③做陰性對照：某些皮膚疾病可能會干擾皮試結果的判斷，導致假陽性的發生，以生理鹽水做陰性對照，可排除假陽性反應。

2.3 過敏反應的發生與實施規定前無顯著差異，醫療質量安全持續保障

實施規定后，頭孢菌素、頭霉素類抗菌藥物過敏反應的發生無顯著差異，也未見嚴重過敏反應的發生，進一步驗證了取消部分頭孢菌素和頭孢西丁皮試規定科學、合理。過敏反應是抗原抗體結合所引起的變態反應，根據其發生的速度、發病機制和臨床表現可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。β 內酰胺類抗菌藥物皮試是為了預測發生Ⅰ型過敏反應的可能性，其發生主要與患者機體因素、藥物理化性質、藥品質量有關[8]。某院從過敏反應發生的影響因素著手，保障了取消皮試后用藥安全。

2.3.1 減少機體因素對藥物過敏的影響

機體因素包括個體差異、合用藥物、伴隨疾病等，可以通過加強問診、規范記錄減少以上因素的影響，保障用藥安全[9]，其方法主要有：①詳細詢問過敏史：有些患者在主訴過敏反應或其他藥物不良反應時不會嚴格區分，對于皮試陽性和過敏反應的概念也不清楚，詳細問診可以確保患者既往過敏史的信息準確[10]，從而減少因記錄、表達不準確帶來的信息錯誤。②詢問近期用藥史：有些藥物可以干擾皮試結果，導致假陰性的判斷，如全身使用抗組胺類藥物、糖皮質激素、吩噻嗪類抗精神病藥物。因目前沒有磷酸組胺的陽性對照液，在病情允許的情況下，某院要求停用可能的干擾藥物3～7 天后方可進行皮試，避免干擾皮試結果的判斷。③詢問病史：過敏性疾病急性期可能加重過敏反應的癥狀。通過詢問病史，避免在急性期進行皮試。④記錄規范：詳細記錄患者的過敏藥物和過敏狀態，并做到規范準確表達，如皮試陽性不可記錄為過敏[11]。

2.3.2 重視理化結構與過敏反應的關系

藥物結構可影響其過敏、交叉過敏反應，青霉素類過敏化學結構特點是β 內酰胺環易開環水解形成青霉噻唑基[12]。頭孢菌素不能形成像青霉噻唑基那樣穩定的抗原決定簇，對過敏反應的專屬性起重要作用的結構為C-7 位的R1 側鏈。各種頭孢菌素與蛋白共價結合或本身聚合時所形成的最終產物是以C-7 位的R1 側鏈為主的各異衍生物，因而交叉反應只需考慮7 位取代基的情況，具有相同7 位R1 側鏈的2 種頭孢菌素有較高的交叉過敏反應率。青霉素的6 位可能與頭孢菌素的7 位有相同或類似的R 側鏈，是兩者交叉過敏的基礎[13]，兩者側鏈結構越相似，交叉過敏反應越強。某院在臨床實施過程中，對于既往有青霉素或頭孢菌素Ⅰ型速發型過敏史者需要進行頭孢菌素皮試時，選用與過敏藥物側鏈不同的頭孢菌素，避免交叉過敏反應的發生。

2.3.3 加強藥品質量管理

β 內酰胺類抗生素是一類結構很不穩定的化合物，因此在生產中的轉鈉鹽、冷凍或噴霧干燥等環節很容易發生分子間的聚合反應，形成具有致敏性的聚合物雜質。在合成中也容易產生各種異構體。另外，溫度、水分等貯存條件以及使用過程對高分子雜質的增加程度也有顯著的影響。如使用時青霉素類和頭孢菌素類藥物配制后的放置或輸注時間越長、藥物濃度越高或pH 值偏離6～7 越大，越易發生聚合。某院在實施規定后頭孢菌素類藥物過敏占比由實施前的90.00%降低至67.7%，主要原因為某院在臨床應用中加強了庫房、藥房和各護理單元的藥品效期、保存條件等方面質控檢查；規范輸液的配制和使用，建立了良好的β 內酰胺類抗菌藥物儲存和使用規范，避免或減少藥物的降解、聚合，減少藥品質量對藥物過敏的影響，提高用藥安全。

3 討論

3.1 青霉素皮試液尚不完整

目前我國青霉素皮試檢測試劑僅含青霉素G，部分醫院加入了半合成青霉素，但未包含PPL、MDM[3]，皮試的靈敏度有限；也沒有磷酸組胺的陽性對照液，只能按照以往的方法判斷和甄別皮試結果，不能排除假陰性結果。對此，即使皮試為陰性，為保障用藥安全，也需繼續加強急救措施，在藥物使用過程中密切觀察，并做好過敏反應搶救準備，同時也相信在指導原則推行的過程中，相關的產品會在國內市場完善，使皮試方法更完整、規范。

3.2 少數說明書皮試要求不規范

有些頭孢菌素類藥物說明書要求皮試，與廠家溝通，要求其提供產品需要皮試的循證醫學證據、配套的皮試液，但廠家無法提供。對此，可以在指導原則實施過程中等待廠家說明書的修訂，同時也考慮替換成不需要皮試的廠家或種類，以取消所有頭孢菌素類藥物皮試，為患者減輕經濟負擔，減少不合理皮試結果帶來的用藥不當，促進抗菌藥物的合理使用。

3.3 部分藥品質量仍需提高

我國已經加強了對β 內酰胺類抗菌藥物高分子聚合物的監測和生產工藝改進的指導，但不同廠家藥品仍存在過敏性的差異。醫療機構作為質量控制鏈的終端，只能在藥品儲存和使用過程中減少雜質產生。對此，相關部門需進一步完善質控標準，加強對高聚物檢測的推廣，藥企需對生產工藝研究改良，嚴格執行良好生產規范[14]，減少過敏反應的發生，保障用藥安全。