糖尿病藥物臨床試驗中低血糖不良事件記錄及處理的現狀研究

許步慧 尹衛 劉巧艷

摘要：背景 低血糖是糖尿病常見且易忽視的并發癥，輕度低血糖降低患者生活質量及治療依從性，嚴重低血糖可誘發心腦血管事件，甚至危及生命。低血糖風險也成為患者個體化治療方案及血糖控制目標的重要影響因素。目的 探討并分析項目中發現的低血糖不良事件記錄、處理存在的問題。方法 收集本科室2019年-2020年進行的8項糖尿病藥物臨床試驗項目機構報告中低血糖不良事件記錄、處理和報告情況，并進行分析。結果 低血糖不良事件記錄存在的問題包括研究者知曉事件滯后及處理不及時、低血糖不良事件漏記錄、低血糖不良事件處理不規范、低血糖不良事件與試驗藥物因果關系判定不清等。產生上述問題的原因有研究者對低血糖不良事件重視程度不夠，受試者低血糖規范處理知識缺乏，受試者對低血糖不良事件不重視，電話訪視人員對低血糖處理規范知曉不全，培訓與宣教不到位等。

關鍵詞：糖尿病;藥物臨床試驗;低血糖;不良事件

【中圖分類號】R587.1 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）13--01

低血糖是糖尿病患者的常見并發癥之一，對患者的身體健康和預后十分不利。采取有效的護理措施可降低糖尿病患者發生低血糖的概率，因此臨床上對于糖尿病患者的護理給予了較高的重視[1]。

不良事件（AE）是指臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的不良醫學事件，但并不一定與治療有因果關系[2]，是臨床試驗重要的安全性指標，也是機構質量控制中重點關注的問題。 2015 年 7 月 - 2017 年 6 月，國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心依據《藥物臨床試驗數據現場核查要點》[3]，對 313 個藥品注冊申請進行了現場核 查，形成了《藥物臨床試驗數據核查階段性報告》 [3]，報告指出現場核查發現的缺陷條款中安全性記錄、報告方面缺陷約占 10.1%，而出現頻次最高的缺陷條款是AE記錄問題。可見不良事件的記錄與報告是臨床試驗中最常見的質量問題。

筆者對2019—2020年本科室開展的糖尿病藥物臨床試驗項目中低血糖不良事件的記錄及處理進行調查，就糖尿病藥物臨床研究過程中低血糖不良事件記錄及處理存在的問題進行分析，并提出建議和意見，以提升臨床試驗項目的安全性及質量。

1資料與方法：

1.1 研究范圍 收集與總結本科室2019—2020年進行的8項糖尿病藥物臨床試驗項目（申辦方包括諾和諾德、賽諾菲、禮來、諾華等歐美大型制藥企業）中低血糖不良事件的記錄、處理情況。

1.2 研究方法 由糖尿病專科護士擔任臨床研究協調員，研究護士對糖尿病藥物臨床試驗項目研究病歷中低血糖不良事件是否漏記，記錄是否規范，研究者處理是否及時規范，受試者低血糖處理是否規范等存在問題進行分析。

2 結果

對所有項目調查中發現的低血糖不良事件記錄存在問題中，出現頻次最多的是研究者獲知時間滯后及處理不及時，共計14例，約占58.3%;其次是低血糖不良事件漏記錄（表 1）。

3 原因分析

3.1 研究者獲知時間滯后及處理不及時

在所有項目調查中研究者獲知時間滯后及處理不及時最為常見，具體原因如下。

3.1.1藥物臨床試驗項目發現不良事件的方法為：

每次訪視時，可通過以下方法發現不良事件。

1）受試者或看護者主動提供的信息。

2）每次訪視時，對受試者提出開放、非誘導性的問題。

3）由研究者、其他醫務人員及家屬觀察到的異常。

4）從受試者日記卡中獲取。

以上不良事件的發現方法，不適用于低血糖不良事件。低血糖是糖尿病潛在的嚴重并發癥，持續的嚴重低血糖可導致意識喪失，造成永久性神經損傷，也會導致心律不齊、心肌缺血和心肌梗死，甚至導致患者死亡，因為患者對低血糖發作的恐懼感，可能導致其停止降糖治療，從而阻礙血糖控制達標[4]。

在調查中發現90%的低血糖不良事件都是在訪視時發現的，記錄也是回顧性記錄。直接導致研究者獲知低血糖不良事件時間滯后，不能及時調整降糖方案，存在安全隱患。

3.1.2訪視時間間隔在7-30天不等，平均間隔時間在15天。在訪視間隔期間僅有10%的低血糖不良事件是當天受試者與訪視者聯系而獲知。

3.1.3研究者在受試者同意參加糖尿病藥物臨床試驗時對低血糖不良事件宣教不夠，85%的受試者對低血糖不良事件不知曉。

3.1.4訪視者大多數不是醫務人員，對低血糖的危害知曉不足，不重視低血糖處理規范，不重視低血糖不良事件，不能及時反饋給研究者。

3.2低血糖不良事件漏記錄

訪視人員缺少臨床經驗，在進行電話訪視時對受試者的低血糖事件不能做出正確的判斷;受試者對低血糖概念不知曉，沒有匯報低血糖的意識;少數研究者對低血糖不良事件司空見慣，忽略對訪視人員及受試者的培訓。

3.3低血糖不良事件處理不規范

受試者對低血糖后的規范處理依從性較低，具體原因有：害怕高血糖而不愿意在發生低血糖時吃15-20克的葡萄糖;怕疼不愿意監測血糖;認為低血糖吃些餅干、面包等比吃葡萄糖更好;認為出現低血糖癥狀時只需要休息一會就可以緩解。

訪視人員在電話訪視或現場訪視時由于自身缺少專業知識，對受試者的低血糖健康教育不到位。

研究者知曉時間滯后，不能第一時間發現低血糖不良事件。研究者對訪視人員及受試者的培訓不夠。

3.4低血糖與試驗藥物因果關系判定不清

不良事件與試驗藥物因果關系判定是不良事件監測中最關鍵和最困難的問題之一，它關系到藥物的安全性評價和整體療效評價的平衡。目前上市前新藥臨床試驗多采用 5 級判定，即肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關和肯定無關。研究者需要依據 AE 判斷的 5 條原則對可疑事件進行分析[5]，以做出客觀準確的判斷。

糖尿病患者自身血糖調節機制較差，在不使用藥物降糖的情況下也會出現低血糖，降糖藥物加大了低血糖的風險。糖尿病患者發生低血糖的原因有：降糖藥物的使用，運動量過大，進食時間滯后，進食過少等。訪視者查詢低血糖原因不夠詳細，導致研究者判斷缺少依據。研究者在做臨床藥物研究的同時承擔繁重的臨床工作，不能與受試者做細致的交流及指導。

4結語

在目前糖尿病各種新藥進行臨床試驗的大背景下，受試者的安全對項目質量和數據可靠性影響深遠。對于低血糖不良事件記錄與報告，研究者應引起足夠重視，應與其余不良事件區別對待，切實保障受試者的人身安全，加強培訓與宣教。臨床試驗各方也應加強低血糖不良事件的質控與監管， 申辦方、監察員、稽查員和機構質控員應重點加強對低血糖不良事件記錄和報告的培訓，避免記錄滯后、漏記、處理不規范、判定不清。研究者應保證完整、準確地記錄低血糖不良事件并做出及時有效的處理決定。通過多方的溝通和協調，共同促進臨床試驗項目質量的提升。

參考文獻：

[1] ?杜玲麗 . 多樣性護理方式在糖尿病護理中的應用價 值 [J]. 中國醫藥科學.

[2] 國家食品藥品監督管理局.藥物臨床試驗質量管理規范[S].2003- 09- 01.

[3] 彭朋，元唯安，胡薏慧，等.《國家食品藥品監督管理總局關于發布 藥物臨床試驗數據現場核查要點的公告》解讀[J].中國新藥雜 志，2016，25（7）：771- 774.2013，3（4）：127-128，144.

[4] 中華醫學會內分泌分會.中國糖尿病患者 低血糖管理的專家共識[J].中華內分泌代謝雜志，2012，28（8）：619-623.

[5] 李博，高蕊，李睿，等.藥物臨床試驗不良反應 / 不良事件關聯性 判定方法研究探討[J].中國新藥雜志，2014，23（12）：1465- 1470.