基于心理應激探討肝主疏泄與神經退行性疾病的相關性

徐唱 張啟明 徐茂青

壓力，不論在生理還是心理層面都是神經退行性疾病的危險因素。數據表明，人若長期處于應激的社會環境中，隨著精神壓力的增大，中樞神經退行性疾病的發病率也會增高[1]。中醫學中肝藏疏泄不僅是情志活動的調控中心，與諸多疾病的發生、發展也有著密切聯系。因此，筆者認為從心理應激角度深入探討肝主疏泄與神經退行性疾病的相關性是一個很好的切入點。

1 肝藏疏泄功能的中醫與現代醫學認識

1.1 “肝主疏泄”的中醫理論內涵

“肝主疏泄”指肝氣具有疏通、暢達全身氣機的作用，與情志暢通有密切聯系。情志活動的物質基礎在于五臟，肝氣正常疏泄，則全身臟腑經絡之氣沖和調達，情志暢通；若情志不暢，則肝失疏泄，氣機紊亂，臟腑功能失調，百病皆生。《柳州醫話》曰：“七情之病，必由肝起”，《醫碥·郁》曰:“百病皆生于郁, 郁而不舒, 則皆肝木之病矣。”

阿爾茨海默病、帕金森氏病等神經退行性疾病雖未在中醫古籍提及，但與其相似的癥狀及病因病機早有研究。中醫言“肝乃萬病之賊”，肝藏疏泄功能失調，無論累及本藏還是他藏，都會進一步加重氣血循環障礙，或代謝不調致多種病理產物，或致多臟腑功能紊亂，更甚者則會導致神經退行性疾病的發生。

1.2 “肝主疏泄”的現代生理機制

神經系統中分布在內臟及血管壁等處的內臟感受器接受壓力、化學、滲透壓等刺激，產生餓、渴、惡心、疼痛等感覺信號[2]，借助一般內臟感覺神經傳入，經過中樞神經系統處理產生運動信號，經過一般內臟運動神經傳出運動信號，調控平滑肌、心肌、腺體的運動，進而調節肺、心、脾、腎藏系統功能。其中，下丘腦是大腦皮層下調節內臟活動的高級中樞，參與自主神經系統的調節，如控制內臟活動、情緒等[3]。邊緣系統通過與下丘腦及自主神經系統的聯系，不僅接受內臟感覺信號調控內臟運動，而且可以將自身需求與外部刺激信號對比產生情緒并參與調解本能與情感行為。若大腦邊緣系統各腦結構間的協調能力下降，則會影響對外部刺激信號與自身本能需求之間的比較判斷，產生不良情緒[2]。

由邊緣系統產生并調控的情緒通常表現為交感神經系統的相對亢進[2-3]。當人遇到情緒激動、恐懼、劇痛、失血、脫水、暴冷暴熱等緊急情況時，這些刺激通過中樞神經系統激活了交感—腎上腺髓質系統，促使兒茶酚胺激素分泌水平急劇上升，反之也提高了中樞神經系統的興奮性，這種活動適應性反應稱為應急反應[2]。若遇到感染、中毒、麻醉、手術、創傷、缺氧、饑餓、疲勞、精神緊張、環境溫度劇變等刺激時，下丘腦—腺垂體—腎上腺皮質系統被激活，主要通過糖皮質激素發揮作用，減輕有害刺激對機體產生的不良反應，此過程稱為應激反應[2]。事實上，當機體遭遇傷害性刺激時，這兩個系統相輔相成，同時發生調節性反應，通過對內分泌的影響促進代謝，加強對機體的保護作用。

因此，通過中、西醫學對人體功能之間存在的匹配關系，將內臟神經系統協調內臟、心血管、腺體活動的功能以及調控情感的功能定義為中醫肝藏系統的特有功能——主疏泄[2]。邊緣系統作為肝藏疏泄功能調控中心，不僅可以協調機體內外環境，對整個疏泄系統的興奮性也有調節作用[4]。

2 病理性心理應激所致神經退行性疾病的情志異常、肝失疏泄病理機制

心理應激是指機體在環境刺激作用下由于客觀要求和應對能力不平衡所產生的一種適應環境的緊張反應狀態[5]。在社會環境中，機體遭遇各種應激原的刺激被感知后產生主觀認識和評判，繼而發生一系列相應的心理、生理機能改變。若機體應對刺激需要盡較大的努力進行適應性反應，或機體的適應能力不足以支持此種反應，則會導致機體心理、生理平衡失調[5]。若長時期處于應激狀態，機體的心身健康遭受損傷，則導致各種疾病的產生。

目前“心理應激”這一概念尚未被中醫學提及，但中醫藏象學說與七情學說認為不良環境或精神刺激影響著諸多疾病的發生發展，病理性的心理應激隸屬中醫學情志致病范疇[6]。調暢情志是中醫肝藏系統的特有功能，即肝主疏泄。肝氣正常疏泄才能使氣機調暢，氣血調和，心情舒暢，情志活動正常。反之，若情志長期處于異常狀態，則肝失疏泄，氣機運行障礙，臟腑功能失調，引起機體內環境紊亂，導致一系列疾病的產生，此過程即是一種病理性心理應激反應。另外，病理性的心理應激會引起腦部結構及功能的改變，尤其是海馬和杏仁核。陳家旭等[7]研究發現，慢性束縛應激大鼠海馬CA1區錐體細胞發生細胞核、線粒體等重要細胞器和神經突觸的一系列超微結構的損害。Vyas A等[8]研究發現，束縛應激大鼠海馬神經元樹突分支和頂突萎縮明顯減少，但杏仁核神經元的分支及長度明顯增加。這些研究提示，在肝藏疏泄功能主要調控中心——邊緣系統中，海馬和杏仁核在調控心理應激過程中發揮了核心作用。

近年來基于大量中醫基礎理論的現代化研究以及慢性心理應激相關研究表明，心理應激通過協調神經—內分泌—免疫網絡平衡使機體的各項活動正常進行，下丘腦—垂體—腎上腺(the hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸的激活是心理應激時最明顯的特征[6]。另一方面，情志失調、肝失疏泄也表現出一定程度的神經內分泌免疫功能紊亂，且其中存在的中樞神經生物學機制在整體上與調節HPA軸有關，具體可能與調節慢性心理應激反應過程中多種中樞神經遞質及其合成酶、激素、神經肽環核苷酸系統以及Fos蛋白表達的變化相關[9]。肝藏疏泄功能在調控心理應激過程中起到了關鍵作用，且情志異常、肝失疏泄的作用機制與病理性心理應激之間存在著密不可分的聯系。

2.1 心理應激中肝藏通過神經、內分泌影響神經退行性疾病

心理應激是交感神經系統與HPA軸興奮的關鍵，HPA軸是主要的神經—內分泌系統。肝失疏泄則無法協調中樞神經系統與外周內分泌功能，直接損傷大腦結構及功能，導致神經退行性疾病的產生。

在慢性心理應激中，HPA軸功能亢進。既往研究已證明，通過疏肝方藥干預，慢性應激大鼠血漿中的促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和皮質酮(corticosterone，CORT)水平明顯降低，由此可見肝藏可以有效的調控HPA軸[9]。范大華等[10]研究發現，慢性心理應激大鼠經過疏肝方藥干預后，大鼠海馬神經元突觸得到明顯改善。海馬也參與HPA軸的調節，海馬中含有豐富的糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)，對HPA軸有負反饋調節作用[11]。若HPA軸過度興奮，糖皮質激素(glucocorticoid，GC)異常分泌導致海馬中GR大量減少，反之海馬神經元受損會導致GC分泌更多，形成一種惡性循環。病理性的心理應激導致GC分泌異常，隨著GC長期堆積，最終導致海馬萎縮以及該腦區大量神經元丟失[12]。另有動物實驗發現，在大鼠體內過量使用CORT會促進大腦氧化應激反應，同時海馬錐體細胞也遭受嚴重損傷[13]。

另一方面，慢性心理應激也會導致多種參與大腦功能調節的神經遞質、神經肽、中樞氨基酸等異常分泌與表達[14]。王瑞婷等[15]研究發現，心理應激肝郁證大鼠血漿和腦脊液中CRH、ACTH、腎上腺素(epinephrine, E)、去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)水平明顯上升，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)水平明顯下降。經疏肝方藥干預后，大鼠血漿和腦脊液CRH、ACTH、E、NE水平明顯降低，5-HT水平明顯上升。NE、5-HT屬于單胺類神經遞質，在學習、記憶的形成與調節中發揮了重要作用，與神經退行性疾病的嚴重程度密切相關。楊琴等[16]研究發現，慢性心理應激大鼠前額葉、海馬、杏仁核中GR、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神經肽Y(neuropeptide Y, NPY)蛋白表達顯著降低且神經元明顯丟失，經用疏肝作用的方藥干預后，大鼠前額葉、海馬、杏仁核中GR、BDNF、NPY蛋白表達顯著升高，神經元細胞顯著增多。BDNF是一種參與神經元生長和存活的關鍵神經營養因子，嚴重的心理應激會抑制BDNF信號表達，損壞突觸活性，影響大腦的發育及可塑性，引起行為與認知功能障礙[17]。NPY的表達受BDNF調控，與調節情緒、學習與記憶等密切相關。嚴燦等[18]研究發現，慢性心理應激大鼠海馬谷氨酸、天冬氨酸水平明顯增高，經疏肝方藥干預后，海馬谷氨酸、天冬氨酸水平明顯下降。谷氨酸、天冬氨酸是中樞神經系統最重要的內源性興奮性氨基酸，在機體的學習記憶、突觸可塑性及神經元的再生與退化中發揮了重要作用[19]。GC刺激中樞神經系統對谷氨酸、天冬氨酸的釋放，過量的谷氨酸、天冬氨酸會明顯損傷神經元。這些研究都證明了疏肝可以通過調節神經—內分泌系統改善大腦結構與功能，進一步影響神經退行性疾病的進展。

2.2 心理應激中肝藏通過免疫系統影響神經退行性疾病

慢性心理應激可以干擾大腦中的免疫調節機制。在病理性心理應激中，由于肝失疏泄使HPA軸功能過度亢進，中樞神經系統的小膠質細胞被激活，同時合成并分泌大量炎癥介質，包括促炎因子(如IL-1β)、趨化因子、一氧化氮、前列腺素和活性氧，進而引起中樞炎癥反應[20]。中樞炎癥反應可以通過介導神經元損傷或退化、膠質激活、線粒體功能障礙和內皮損傷等途徑直接損害大腦結構及功能[21]，因此，免疫系統的激活在神經退行性疾病中發揮了重要作用。

當HPA軸被激活時會釋放各種激素，下丘腦分泌的CRH可以與小膠質細胞上的CRH受體相結合，通過激活小膠質細胞來調節中樞炎癥反應[22]。CRH刺激垂體前葉，釋放的ACTH作用于腎上腺皮質誘導GC的合成與釋放。在傳統的觀念中GC被認為是抗炎因子，然而越來越多的研究證明，GC對免疫系統也具有促炎作用[23]。慢性束縛應激激活小膠質細胞，用GR拮抗劑RU486可以阻斷應激誘導的腦內小膠質細胞活化和神經炎癥反應[23]。這說明GC能夠通過激活小膠質細胞來促進中樞炎癥反應的發生。另外，GC還可以通過誘導核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(nod-like receptor protein3，NLPR3)炎癥體的啟動來介導中樞性炎癥[24]。若受到促炎刺激，NLPR3炎癥體被激活，則促炎細胞因子反應也會增強[25]。另有人體研究直接證明，高水平的GC會誘發認知功能障礙[22]。張銘珈等[26]研究發現，慢性心理應激大鼠血清CORT、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)水平明顯升高，給予疏肝方藥干預后，血清CORT、IL-1β、TNF-α水平下降。CORT是大鼠主要的糖皮質激素，血清中IL-1β、TNF-α作為炎癥的中心介質可通過體液、神經等方式作用于中樞系統引發炎癥反應。鄭莉明等[27]研究發現，慢性心理應激大鼠海馬IL-1β、星形膠質細胞膠質纖維酸性蛋白、磷酸化細胞核因子NF-κBp65抗體水平顯著上升，經疏肝方藥干預后，大鼠海馬IL-1β、星形膠質細胞膠質纖維酸性蛋白、磷酸化細胞核因子NF-κBp65抗體水平顯著下降。這些研究都證明了疏肝可以調控心理應激中相關促炎因子的釋放來緩解中樞炎癥反應。

另一方面，除HPA軸被激活外，氧化應激也是慢性心理應激的關鍵環節。氧自由基的過多釋放會激活NF-κB信號通路，進而誘導多種相關炎癥因子的表達引起中樞炎癥反應[28]。李奕祺等[29]研究發現，慢性心理應激大鼠血清及腦組織的超氧化物歧化酶活性降低，丙二醛含量增高，血清中IL-1β水平顯著升高，經疏肝方藥干預后，血清及腦組織超氧化物歧化酶活性顯著提高，丙二醛含量顯著下降，血清中的IL-1β水平也顯著下降。這項研究再次證明了肝藏可以通過調控心理應激誘導的免疫機制減弱中樞炎癥的發生。

總之，在病理性的心理應激反應中，肝藏疏泄功能失調，使神經—內分泌—免疫網絡系統產生如HPA軸過度興奮、免疫應答、氧化應激等一系列反應，誘導神經元細胞損傷、凋亡，涉及特定大腦區域的結構和功能改變，進而影響心理、神經退行性疾病的發生與進展。

3 肝主疏泄與神經退行性疾病的相關性在心理應激中的作用

肝藏是調控心理應激的核心，神經—內分泌—免疫網絡是心理應激反應的物質基礎[6]。病理性的心理應激可直接引起神經退行性疾病的發生甚至影響其進展的過程。因此肝藏疏泄功能失調可能是神經退化的原因之一。

3.1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD)是一種以記憶力減退，認知功能障礙為特征的進行性發展的神經系統退行性疾病，其最典型的病理性特征是神經元纖維纏結和以β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積為核心的神經斑。最近研究已證實，與生活方式有關的危險因素在AD的病因中起著關鍵作用，慢性心理應激是其中一個重要組成部分[30]。在心理應激中, 人體通過激活交感神經系統和HPA軸來應對壓力，從而增加兒茶酚胺和GC的釋放。肝失疏泄使HPA軸被過度激活，導致GC水平顯著增高，小膠質細胞被大量激活。同時，心理應激還可以通過藍斑交感神經元釋放單胺類神經遞質如去甲腎上腺素激活小膠質細胞[31]。處于靜息狀態的小膠質細胞可以吞噬Aβ神經斑塊，若被激活則會大量釋放促炎因子[32]，推動中樞炎癥反應，最終導致神經元的死亡，損傷大腦結構，引起AD相關病理改變如Aβ沉積、Tau蛋白異常磷酸化等，導致認知功能障礙。另外也有研究證明，NLPR3炎癥體的活化與Aβ沉積密切相關，在心理應激誘導AD過程中有著重要作用[33]。

吳超[34]研究發現，慢性心理應激大鼠血漿中CORT水平增高，海馬內GR受損，Tau蛋白水平明顯增加，學習記憶能力明顯下降。GR介導HPA軸的負反饋調節。GR受損則導致CORT大量分泌、聚集，進而引起AD的一系列病理變化。Tau蛋白異常磷酸化與神經元纖維結纏繞密切相關，最終可導致突觸可塑性下降、神經元功能減退及凋亡。馬學萍等[35]研究發現，慢性應激導致大鼠海馬CORT水平升高，海馬BDNF表達顯著減少。慢性心理應激損傷海馬BDNF，導致海馬可塑性降低。海馬是記憶儲存與處理的核心腦區，也是受AD影響的主要腦區之一[30]。改善肝藏疏泄功能可以減輕心理應激所造成的AD相關病理癥狀。楊宗純等[36]研究發現，疏肝可以調節慢性應激大鼠的單胺類和肽類等神經遞質以及血清免疫因子。禤璇等[37]通過觀察柴胡疏肝散對慢性心理應激AD大鼠的干預實驗發現，疏肝可以使大鼠海馬組織5-HT、NE等單胺類神經遞質水平顯著上升，且大鼠的抑郁狀態以及記憶和學習能力得到了明顯改善。HPA軸過度興奮可刺激神經炎癥的發生，炎癥和炎性細胞因子可通過幾種途徑使大腦的單胺類神經遞質如5-HT、NE、DA等突觸可用性降低[38]。以上研究都表明，肝藏可通過調控機體內一系列神經內分泌免疫反應來改善大腦結構與功能，對AD的發生和進展有重要意義。

3.2 帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種以中腦黑質多巴胺能神經元的變性、死亡為病理表現的神經系統退行性疾病。最新研究表明，慢性心理應激是PD神經退行性病變的關鍵因素[39]。在慢性心理應激中，肝失疏泄使HPA軸過度亢奮，進而誘導小膠質細胞被激活，并可通過增加氧化應激直接損害黑質多巴胺能神經元及藍斑去甲腎上腺素神經元，最終導致PD[40]。Smith LK等[41]研究發現，在PD大鼠模型中，慢性應激和CORT水平增高會加速多巴胺能神經元的死亡。壓力也會增加多巴胺和谷氨酸的分泌[42]。這兩種神經遞質都具有神經毒性，在PD多巴胺能神經元缺失中發揮了重要作用。

鄭春葉等[43]研究發現，慢性心理應激PD大鼠海馬神經元損傷且BDNF陽性表達顯著下降，經疏肝方藥干預后，大鼠海馬區BDNF陽性表達顯著升高。肝失疏泄所致HPA軸過度興奮的同時，炎癥和炎性細胞因子也會導致BDNF減少并增加細胞外谷氨酸的含量[38]。BDNF是神經可塑的標志，不僅可以抵擋一氧化氮介導的谷氨酸細胞毒性，還可以調節自由基代謝保護神經元免受其攻擊，對維持多巴胺神經元的存活及生長起著關鍵作用[44]。且有研究證實，BDNF在PD的發病與病理進程中的重要性[45]，因此疏肝可以通過調控體內的神經—內分泌—免疫網絡系統，改善神經元可塑性，對PD有較好的治療作用。

4 結論與展望

在神經退行性疾病中，雖然其病因病位都不盡相同，但神經元退行性病變是共同特征。在慢性心理應激中，肝藏疏泄功能失調會引發機體內神經內分泌免疫網絡系統的功能紊亂，最終導致神經元損傷，大腦結構與功能的改變。慢性心理應激是造成AD、PD等神經退行性疾病的危險因素，這些因素或加重或推動了其發病進程。目前針對神經退行性疾病的治療方式主要是靶向藥物治療，但由于導致神經退行性疾病典型病理改變的潛在因素仍然存在，這種治療模式效果一般。至今已有多項研究證明肝主疏泄與神經退行性疾病關系密切，所以今后在臨床上也應該更加注重改善肝藏疏泄功能來消除這些潛在因素，以預防多種神經退行性疾病的發生及進展。