D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制備工藝改進(jìn)

余 霞 邢 軍 張 玲 孫春燕 張振霞

(山東藥品食品職業(yè)學(xué)院，山東 威海 264210)

D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯(D-FMC)是合成頭孢類藥物頭孢尼西鈉[1]、頭孢孟多酯鈉的重要原料[2-3]，也是一種化工原料，在傳統(tǒng)工藝制備的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯時(shí)，一般都采用先甲酰化再氯化方法，反應(yīng)步驟長(zhǎng)，收率偏低，三廢污染嚴(yán)重，得到的D-FMC產(chǎn)物純度也低，影響了頭孢類藥物質(zhì)量，藥品合格率低。實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)研究了環(huán)保的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯化學(xué)合成工藝，優(yōu)化了合成方法，采用“一步法”進(jìn)行其化學(xué)合成，簡(jiǎn)化了工藝流程，副產(chǎn)物均為氣體，三廢污染少，也提高了D-FMC的收率和純度。其合成路線見圖1：

圖1 D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

2000ml反應(yīng)瓶，F(xiàn)A2004電子天平，溫度計(jì)未經(jīng)校正，雷磁PHS-3C型pH計(jì)儀，HDV632R全自動(dòng)減壓蒸餾儀，LC-3000高效液相色譜儀。

D-扁挑酸、無(wú)水甲酸、氯化亞砜。

1.2 合成原理

無(wú)水甲酸作為酰化劑活性低，影響反應(yīng)速度和收率，實(shí)驗(yàn)采用無(wú)水甲酸與氯化亞砜的瞬間反應(yīng)產(chǎn)物甲酰氯作為酰化劑，活性強(qiáng)，可快速與D-扁桃酸分子結(jié)構(gòu)中的羥基發(fā)生親電取代反應(yīng)，在D-扁桃酸分子結(jié)構(gòu)上引入甲酰基。過(guò)量的氯化亞砜作為氯化劑與D-扁桃酸分子結(jié)構(gòu)中的羧酸基發(fā)生氯置換反應(yīng)，引入氯基。其合成原理見圖2：

圖2 D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯合成原理

1.3 合成方法

以D-扁桃酸為原料、以無(wú)水甲酸為甲酰化試劑、以氯化亞砜為氯化劑，采用“一步法”進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，合成粗品D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯，減壓蒸餾，收集餾分，得到無(wú)色液體D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯，尾氣回收。……