散瘀通絡湯治療對風痰瘀阻型急性缺血性腦卒中患者血清5-羥色胺、多巴胺及腦血流灌注的影響

王華強 李迪 凌軍 周立峰

[摘要] 目的 探討散瘀通絡湯治療風痰瘀阻型急性缺血性腦卒中的臨床療效及其對患者血清5-羥色胺、多巴胺及腦血流灌注的影響。 方法 隨機將2018年1月至2019年12月在本院神經內科就診的94例急性缺血性腦卒中患者分為兩組，給予對照組常規治療方案，給予觀察組常規方案結合散瘀通絡湯治療。比較兩組患者的臨床療效、腦血流動力學參數、血液流變學指標、中醫證候積分、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、腦源性神經營養因子（BDNF）水平、臨床神經功能缺損程度（NIHSS量表）。 結果 觀察組的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者治療后腦血流動力學參數（MTT、TTP、CBV、CBF）及血液流變學指標（BV、PV、FIB、Hct）與治療前比較有明顯改善，且觀察組MTT、TTP短于對照組，BV、PV 、FIB、Hct均低于對照組，CBV、CBF高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后風痰瘀阻證各評分及NIHSS評分均顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組風痰瘀阻證各評分及NIHSS評分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后兩組神經損傷指標5-HT、DA及BDNF水平均顯著升高，且治療后觀察組神經損傷指標均顯著較對照組高，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 散瘀通絡湯治療風痰瘀阻型急性缺血性腦卒中可有效改善臨床癥狀，還可以調節5-HT、DA及BDNF水平，促進患者腦內微循環，增加腦血流量，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 缺血性腦卒中;散瘀通絡;風痰瘀阻型;5-羥色胺

[中圖分類號] R743.33? ? ? ? ? [文獻標識碼] B&nbsp; ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）31-0001-05

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of Sanyu Tongluo Decoction in patients with acute ischemic stroke of phlegm wind resistance type and its effect on serum 5-hydroxy-trytamine， dopamine， and brain perfusion. Methods A total of ninety-four patients with acute ischemic stroke treated in Neurology Department of our hospital from January 2018 to December 2019 were randomly divided into two groups， with 47 patients in each group. Regular treatment regimen was adopted in the control group， and Sanyu Tongluo Decoction treatment was adopted in the observation group on the basis of the control group. The two groups were treated for 4 weeks. The clinical efficacy， cerebral blood dynamics parameters， blood rheological indexes， TCM syndrome score， 5-hydroxy-trytamine（5-HT）， dopamine （DA）， brain-derived neurotrophic factor （BDNF） level and national institute health stroke scale（NIHSS）in the two groups before and after treatment were compared. Results The total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group， with statistically significant difference（P<0.05）. After treatment， the cerebral blood dynamics parameters （MTT， TTP， CBV， CBF） and blood rheological indexes （BV， PV， FIB， Hct） in the two groups were significantly improved compared with before treatment， with statistically significant difference（P<0.05）， and MTT， TTP in the observation group were shorter than those in the control group， BV， PV， FIB and Hct in the observation group were lower than those in the control group， while CBV and CBF were higher than those in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. The scores of TCM syndrome and NIHSS in the two groups after treatment were significantly reduced，with statistically significant difference （P<0.05）， and the scores of TCM syndrome and NIHSS in the observation group were lower than those in the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. The nerve injury indexes， 5-HT， DA and BDNF in the two groups after treatment were significantly elevated， and the nerve injury indexes in the observation after treatment were significantly higher than those in the control group ，with statistically significant difference（P<0.05）. Conclusion In the treatment of acute ischemic stroke of phlegm wind resistance type， Sanyu Tongluo Decoction can effectively improve clinical symptoms， regulate the levels of 5-HT， DA and BDNF， promote cerebral microcirculation and increase cerebral blood flow in patients， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Ischemic stroke; Sanyu Tongluo Decoction; Wind-phlegm stagnation syndrome; 5-hydroxy-trytamine

急性缺血性腦卒中（AICVD）又稱缺血性中風，屬于西醫急性缺血性腦血管病范疇。流行病學報道顯示，缺血性腦卒中占全部腦卒中的69.6%～70.8%，是最常見的腦卒中，也是腦卒中病死的第1位原因，病死人數占腦卒中病死人數的55.0%[1-3]。研究顯示，40歲以上人群腦卒中患病率男性明顯高于女性，而高血壓、糖尿病、房顫、血脂異常等均是腦卒中的重要危險因素[4]。其中血管內介入治療、靜脈溶栓、改善腦循環、抗血小板及神經保護、他汀藥物治療等均是針對性治療AICVD患者的方式[5]。改善腦血循環和神經保護等療法雖可以有效恢復血流，但同時也存在治療時間窗窄、并發癥多等不足之處[6]。中醫學理論將缺血性腦卒中歸于“中風”范疇，朱丹溪“火熱致病論”的基礎上提出“痰濕致病論”，主張中風病因病機為“痰濕生熱”，同時又指出，“中風大率主血虛有痰?；驅偬?，挾火與濕，又須分氣虛、血虛?！惫手酗L的基本病機為肝腎陰血虧虛，陰虛陽亢，水濕瘀熱互阻，交結蘊于體內，致痰濁內生，風痰上擾，肝風內動，致使痰、熱、瘀諸邪并存。我院根據臨床經驗提出治療AICVD應以“清熱熄風，通經活絡”為主，擬定散瘀通絡湯。本研究擬通過探討散瘀通絡湯治療AICVD患者血清中5-羥色胺、多巴胺及腦血流灌注的影響，分析其治療風痰瘀阻型AICVD的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機將2018年1月至2019年12月在本院神經內科就診的94例AICVD患者分為兩組。其中對照組患者47例，年齡50～75歲，平均（68.29±6.61）歲，平均NIHSS評分（6.12±1.41）分，平均病程（3.19±0.85）d;觀察組患者47例，年齡49～77歲，平均（66.73±5.84）歲，平均NIHSS評分（6.23±1.27）分，平均病程（2.95±0.72）d;兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。經本院醫學倫理委員會審查，本研究符合醫學臨床研究的倫理要求。

1.2 病例選擇

西醫標準：根據2018版的《中國AICVD診治指南》[7]中關于該病的診斷標準：①患者某側的肢體或面部出現麻木、無力及語言障礙等神經功能缺損情況，部分出現全面性的神經功能損傷;②急性起病;③疾病癥狀持續時間超過1 d，且影像學發現了責任病灶;④腦CT等影像學排除腦出血和其他病變;⑤腦CT或MRI有責任梗死病灶。

中醫辨證標準：根據2002年版的《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中關于風痰瘀阻證的辨證標準，主證：患者出現口眼歪斜，半身不遂，無法言語，感覺逐漸消失;次證：目眩頭暈，痰多且黏，舌苔薄白、暗淡，脈弦滑等。符合主癥2項，次癥中2項以上，聯合舌脈即能夠辨證。

納入標準：①符合急性缺血性腦卒的西醫診斷標準及中醫辨證為風痰瘀阻證者;②中風分期屬于急性發作，病程時間為48 h～7 d;③年齡48～77歲;④神經功能缺損美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分7～22分;⑤發病為首次中風，既往無中風病史者，且未出現昏迷、意識障礙等癥狀。

排除標準：①伴有蛛網膜下腔出血、腦出血者;②經檢查證實有腦外傷、腦腫瘤、腦寄生蟲病及其他心臟病合并房顫等疾病引起的腦栓塞者;③伴有心、肝、腎、血液、消化、內分泌系統等嚴重疾病者;④合并精神障礙或嚴重癡呆者;⑤伴凝血功能異常、免疫異常者。

1.3 方法

1.3.1 對照組? 參照《中國AICVD診治指南2018》[7]制訂的缺血性腦卒中治療方案，采用吸氧、溶栓、脫水、利尿等基礎生命支持治療。服用瑞舒伐他汀[阿斯利康藥業（中國）有限公司，國藥準字J20170008]10 mg/次，1次/d;尼莫地平（亞寶藥業集團股份有限公司，國藥準字H14022821）10～40 mg/次，3次/d;奧拉西坦（湖南健朗藥業有限責任公司，國藥準字H20030037），劑量為800 mg/次，2～3次/d;阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078）100～200 mg，1次/d;營養神經采用靜脈滴注依達拉奉注射液（國藥集團國瑞藥業有限公司，國藥準字H20080056），30 mg/d，2次/d;連續治療4周。

1.3.2 觀察組? 患者在對照組的基礎上加散瘀通絡湯治療，組方水牛角20 g，生石決明20 g（先煎），制半夏15 g，化橘紅12 g，生牡蠣15 g，石菖蒲15 g，川芎12 g，茯苓10 g，膽南星10 g，地龍9 g，郁金10 g，紅花10 g，代赭石10 g（先煎），赤芍12 g，黛蛤粉10 g，炙山甲9 g。隨癥加減：風厥期昏迷高熱者，加服安宮牛黃丸;風癱期，加白薇、澤蘭、蜈蚣;神志清醒后去石菖蒲，加桑寄生、威靈仙、雞血藤;舌強語謇者加全蝎、僵蠶。利用自動煎藥機對這些中藥進行煎煮，機器袋裝封口，每1劑裝2袋，每袋200 mL，每日1劑，早晚溫服;連續治療4周。

兩組患者生命體征穩定后均進行加強生活活動能力訓練，包括梳頭、穿衣、步行等，還有肢位擺放、體位轉換和關節活動度等肢體功能鍛煉治療。

1.4 觀察指標及評價標準

①臨床療效：參照第4屆腦血管病學術會議制訂的和腦卒中患者神經功能損傷評分標準判定患者的臨床療效[9-10]，NIHSS評分減少超過90%為基本痊愈;NIHSS評分下降在46%～90%之間為顯著進步;NIHSS評分下降在18%～45%之間為進步;NIHSS評分下降不足18%為無效;NIHSS評分增加為惡化。總有效率（基本痊愈+顯著進步+進步）例數/總例數×100%。②腦血流動力學參數：分別于治療前及治療4周后采用Aquilion ONE 320排螺旋CT機行CT灌注成像檢查，對患者基底節區腦血流平均通過時間（MTT）、腦血容量（CBV）、腦血流量（CBF）及對比劑達峰時間（TTP）予以測定，評估腦血流灌注情況。③血液流變學指標：分別于治療前及治療4周后用采用全自動血液流變儀測定全血黏度（BV）、血漿黏度（PV）、紅細胞壓積（Hct）、纖維蛋白原（FIB）等，并進行比較分析。④中醫證候積分：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002年）[8]風痰瘀阻證進行分級量化，按癥狀對主癥半身不遂、口眼歪斜、言語謇澀等癥進行評分，無為0分、輕度為2分、中度為4分、重度為6分;次癥頭暈目眩、痰多而黏等，無為0分、輕度為1分、中度為2分、重度為3分。⑤神經損傷指標：分別于治療前及治療4周后采用酶聯免疫吸附法（ELISA）（由南京建成生物工程研究所提供）檢測兩組患者血清中的神經損傷指標：5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、腦源性神經營養因子（BDNF）水平。⑥采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評估患者的神經功能缺損情況，該量表共11個條目，分值在0～42分之間，患者分數和神經損傷情況呈正比[9]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間采用治療前后差值統計比較，符合正態分布采用t檢驗，不符合正態分布采用秩和檢驗;計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為93.6%，高于對照組的76.6%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者腦血流灌注情況比較

兩組治療后MTT、TTP明顯縮短，CBV、CBF明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05），說明治療后兩組腦梗死周圍低灌注區的MTT、TTP 延長較治療前明顯減輕，且觀察組腦梗死周圍低灌注區的MTT、TTP 延長較對照組明顯減輕，差異有統計學意義（P<0.05），對梗死周圍低灌注區血容量、血流量的下降也高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血液流變學指標比較

兩組治療后血液流變學指標均較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組各項指標低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者風痰瘀阻證評分比較

兩組患者治療后風痰瘀阻證（半身不遂、口眼歪斜、言語謇澀、頭暈目眩、痰多而黏）癥狀積分均顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組上述各項積分均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組患者神經損傷指標及NIHSS評分比較

治療后兩組患者的神經損傷指標均升高，NIHSS評分顯著降低（P<0.05），觀察組神經損傷指標5-HT、DA、BDNF水平高于對照組，NIHSS評分治療后低于對照組（P<0.05）。見表5。

3 討論

AICVD屬“中風”范疇，血瘀證在腦血管病患者中存在普遍性，病機以氣虛為本，血瘀為標，故中風多為血脈不通，與西醫中腦血流灌注及血液流變學異常相關。已有研究顯示，腦卒中發病的主要因素為動脈血管粥樣硬化，病變從血管內膜處開始，纖維蛋白原及血漿炎癥因子致脂質沉積，形成動脈附壁血栓，致使腦組織血液循環障礙，使供血區域腦組織因缺血或缺氧出現損傷甚至壞死，造成腦梗死[11-13]。因此腦卒中發生時，均伴隨著腦血管功能變化，腦部組織血流灌注不足，王文宗等[14]、鄔剛等[15]研究顯示，腦血流灌注量和腦動脈血流參數與腦卒中患者發病密切相關。本研究采用散瘀通絡湯治療后，CBV、CBF明顯升高，MTT、TTP明顯縮短，由此提示治療后患者局部微循環血管血流速度明顯增加，缺血區域局部出現高灌注。血液流變學的改變也是缺血性腦卒中發生發展的重要因素，本研究通過檢測治療前后患者的血液流變學指標，結果顯示，BV、PV、FIB及Hct水平明顯降低，并且顯著低于對照組，表明散瘀通絡湯可以顯著增加缺血腦組織區域血流灌注，促進腦部血液循環。

有研究顯示，缺血性腦卒中發生后患者神經功能受損是由于相關神經細胞丟失，或遞質異常分泌導致的結果。卒中發生后患者腦組織單胺類神經遞質5-HT、DA、BDNF的表達降低，其中5-HT通過相關神經元調節機體認知、情緒，具有抗抑郁特性，并且5-HT水平降低是導致卒中后抑郁的主要原因[16-17]。DA是一種腦內獨立存在的單胺類神經遞質，參與精神情緒活動，可以保持神經的興奮性，DA表達下降對卒中后抑郁有重要作用[18-19]。BDNF是引起神經、情緒等方面障礙的主要遞質，在卒中后功能的保護和恢復中起關鍵作用，卒中后患者BDNF表達急劇下降，神經功能缺失嚴重，還可引起一系列抑郁癥狀[20]。本研究結果顯示，治療后兩組患者血清中5-HT、DA及BDNF水平均顯著升高，且觀察組患者的表達顯著高于對照組。表明散瘀通絡湯可能通過促進5-HT、DA及BDNF水平等神經遞質的分泌，提高患者的認知功能，并能調節卒中后焦慮抑郁情緒。

缺血性中風病急性期歸屬與中醫“中風中經絡”，中風之源不外痰瘀凝結阻塞經絡脈道，病機為本虛標實，肝腎陰虛、氣虛不攝為本，風火痰瘀為標?！皾崮甯[，瘀損腦絡”為其病機。腦卒中主要病理機制是因虛生痰瘀，痰凝氣滯，氣滯血瘀，痰瘀同源，可因痰致瘀，亦可因瘀致痰，痰瘀互結，于腦蘊結，阻滯腦絡所致。散瘀通絡湯中水牛角清熱定驚，涼血解毒，為君藥。生石決明、生牡蠣、龍膽草為臣藥，潛肝熄風，養肝陰，瀉肝膽之火。膽南星、制半夏同為臣，燥濕化痰、消痞散結、息風定驚。佐以黛蛤粉、化橘紅理氣寬中、清熱化痰，氣行則血行痰化，助半夏燥濕化痰之效;茯苓滲濕利水健脾，濕化，而痰無由生。代赭石平肝降逆，石菖蒲開竅豁痰、醒神益智，有助于患者恢復認知。川芎行氣開郁、活血化瘀，郁金活血止通、行氣解郁、清心涼血、疏肝利膽，二者皆有助于改善卒中后抑郁情緒。紅花、赤芍活血行瘀，以應血行風自滅之理。穿山甲、地龍為使，清熱活血、通絡化瘀、散結消腫，活血通絡之效佳，通達經絡直達病所。諸藥相合，絲絲入扣，臨證投之，俾熱凈則風熄，豁痰開竅，宣通經絡以利偏癱，對搶救風痰瘀阻的患者效果較佳。故本研究治療風痰瘀阻型AICVD投以散瘀通絡湯，治療后風痰瘀阻證各項癥候積分顯著降低，與之相應的NIHSS評分也顯著降低。

本研究結果顯示，散瘀通絡湯能夠調節風痰瘀阻型AICVD患者CBV、CBF、MTT、TTP等腦血流灌注指標，降低BV、PV 、FIB及Hct等血液流變學指標，增加局部微循環血管血流速度，促進患者腦內微循環，增加腦血流量;同時還可調節5-HT、DA、BDNF水平的表達，修復損傷神經，提高患者的認知功能。因此散瘀通絡湯在改善風痰瘀阻型急性缺血性腦卒中患者腦血流及血液流變學方面的療效顯著，對受損神經有一定修復作用，值得臨床推廣使用。

[參考文獻]

[1] Wang W，Jiang B，Sun H，et al.Prevalence，incidence，and mortality of stroke in China：Results from a nationwide population-based survey of 480 687 adults[J].Circulation，2017，135（8）：759-771.

[2] Dong JY，Iso H，Kitamura A，et al. Multivitamin use and risk of stroke mortality：The Japan collaborative cohort study[J].Stroke，2015，46（5）：1167-1172.

[3] 孫海欣，王文志. 中國60萬人群腦血管病流行病學抽樣調查報告[J]. 中國現代神經疾病雜志，2018，18（2）：83-88.

[4] 肖爽，朱以誠. 腦卒中的性別差異：流行病學、危險因素、治療及預后[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志，2020，27（1）：57-60.

[5] 左琨，楊新春，鐘久昌. 急性缺血性腦卒中損傷機制及其治療藥物研究進展[J]. 藥學進展，2019，43（8）：576-583.

[6] Chamorro A，Dirnagl U，Urra X，et al. Neuroprotection in acute stroke：Targeting excitotoxicity，oxidative and nitrosative stress，and inflammation[J]. Lancet Neurol，2016， 15（8）：869-881.

[7] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[J].中華神經科雜志，2018，51（9）：666-682.

[8] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：99-102.

[9] Naess H，Kurtz M，Thomassen L，et al. Serial NIHSS scores in patients with acute cerebral infarction[J]. Acta Neurol Scand，2016，133（6）：415-420.

[10] 中華醫學會全國第4次腦血管病學術會議. 各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志，2010，29（6）：379.

[11] 姬利，夏輝，韓霞，等.依達拉奉聯合丹參多酚酸鹽治療缺血性腦梗死病人的療效及對腦血流動力學和神經功能損傷的影響[J].解放軍醫藥雜志，2019，31（11）：93-96.

[12] 王冠帥.高壓氧輔助治療對急性腦梗死病人腦血流灌注及神經功能的影響[J].實用中西醫結合臨床，2019， 19（12）：57-59.

[13] 劉進國，王暴魁. 參麥及丹紅注射液治療急性缺血性腦卒中臨床研究[J]. 新中醫，2019， 51（3）：117-120.

[14] 王文宗，劉新.缺血性腦卒中病人腦血流灌注量及頸動脈血流參數與頸動脈內膜中膜厚度的相關性研究[J].廣西醫科大學學報，2019，36（6）：957-960.

[15] 鄔剛，戰麗萍，安明順，等. 腦梗死急性期使用丁苯酞注射液對病人腦血流灌注和認知功能的影響[J]. 中國卒中雜志，2018，13（9）：51-56.

[16] 滕新，高麗君，周冰峰. 培元消栓解郁方聯合腦蛋白水解物對腎虛肝郁型卒中后抑郁癥病人腦脊液單胺類神經遞質水平和血清5-羥色胺、腦源性神經營養因子、載脂蛋白A1的影響[J]. 河北中醫，2019，41（3）：397-401.

[17] 王璞，周佩洋，張貴斌. 養血清腦顆粒聯合艾司唑侖治療腦卒中后睡眠障礙療效及對血清5-HT、BDNF水平的影響[J]. 現代中西醫結合雜志，2019，28（3）：98-101.

[18] 酈錚錚，叢文杰，鄭曉露，等. 腦卒中后抑郁病人交感神經皮膚反應與血漿多巴胺、5-羥色胺及HAMD評分的相關性分析[J]. 中華全科醫學，2019，17（3）：384-387.

[19] 趙潔，樸翔宇，吳悅.丁苯酞聯合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的臨床效果及對病人血清炎性因子及神經遞質水平的影響[J].中國醫藥，2019，14（4）：553-557.

[20] 郭宇宙，于子澆，劉紅愛，等.養血清腦顆粒對腦卒中后睡眠障礙病人癥狀改善及血清 5-HT、BDNF水平的影響[J].疑難病雜志，2017，16（5）：457-460.

（收稿日期：2020-12-20）